常染色体型多嚢胞性腎疾患（ARPKD）の164人の患者におけるPKHD1変異の臨床的結果

背景：ARPKDは、染色体6P12のPKHD1遺伝子の変異に関連しています。ほとんどの場合、生後1か月で高い死亡率を持つ新生児の症状は、生存している患者の臨床スペクトルは、一般的に知覚されるよりもはるかに多様です。 方法：平均観察期間（範囲0〜35年）にわたって、164人の新生児生存者（126の無関係な家族）の臨床経過を調べました。PKHD1突然変異スクリーニングは、4074 AAフィブロシシスチン/ポリダクチンタンパク質をコードする66エクソンの高速液体クロマトグラフィー（DHPLC）を変性化することにより行われました。 結果と結論：これは、定義されたPKHD1変異を有するARPKD患者の長期的な結果を報告する最初の研究です。1年と10年の生存率は、それぞれ85％と82％でした。慢性腎不全は、4歳の平均年齢で最初に検出されました。保険数理腎生存率[透析/腎移植の開始（RTX）または末期腎疾患（ESRD）による死亡による死亡として定義されたエンドポイント]は、5年で86％、10年で71％、20で42％でした年。6人を除くすべての患者（92％）は、年齢の97番目の片側を上または上に腎臓の長さを持っていました。研究集団の約75％が全身性高血圧を発症しました。先天性肝線維症と門脈高血圧の後遺症は、患者の44％で発生し、年齢に関連していました。腎特有のパターンではなく、均一な疾患の進行を示唆する腎臓と肝菌関連の罹患率との間に、陽性相関がさらに実証される可能性があります。PKHD1変異解析により、193の変異（70の新規の変異、77％の非保守的ミスセンス変異）が明らかになりました。1つのミスセンス変異が新生児の生存に不可欠であると裏付けている2つの切り捨てられた突然変異はありませんでした。遺伝子型と表現型の相関を設定し、ミスセンス変異を分類しようとしました。家族の96％で、少なくとも1つの変異したPKHD1対立遺伝子（全体的な検出率76.6％）を特定し、PKHD1変異スクリーニングがARPKDで疑われる患者の強力な診断ツールであることを示しています。

BACKGROUND: ARPKD is associated with mutations in the PKHD1 gene on chromosome 6p12. Most cases manifest peri-/neonatally with a high mortality rate in the first month of life while the clinical spectrum of surviving patients is much more variable than generally perceived. METHODS: We examined the clinical course of 164 neonatal survivors (126 unrelated families) over a mean observation period of 6 years (range 0 to 35 years). PKHD1 mutation screening was done by denaturing high-performance liquid chromatography (DHPLC) for the 66 exons encoding the 4074 aa fibrocystin/polyductin protein. RESULTS AND CONCLUSION: This is the first study that reports the long-term outcome of ARPKD patients with defined PKHD1 mutations. The 1- and 10-year survival rates were 85% and 82%, respectively. Chronic renal failure was first detected at a mean age of 4 years. Actuarial renal survival rates [end point defined as start of dialysis/renal transplantation (RTX) or by death due to end-stage renal disease (ESRD)] were 86% at 5 years, 71% at 10 years, and 42% at 20 years. All but six patients (92%) had a kidney length above or on the 97th centile for age. About 75% of the study population developed systemic hypertension. Sequelae of congenital hepatic fibrosis and portal hypertension developed in 44% of patients and were related with age. Positive correlations could further be demonstrated between renal and hepatobiliary-related morbidity suggesting uniform disease progression rather than organ-specific patterns. PKHD1 mutation analysis revealed 193 mutations (70 novel ones; 77% nonconservative missense mutations). No patient carried two truncating mutations corroborating that one missense mutation is indispensable for survival of newborns. We attempted to set up genotype-phenotype correlations and to categorize missense mutations. In 96% of families we identified at least one mutated PKHD1 allele (overall detection rate 76.6%) indicating that PKHD1 mutation screening is a powerful diagnostic tool in patients suspected with ARPKD.