哺乳類の熱ショック因子1の構成的核輸入およびストレス制御された核細胞質シャトリング1

主要なサイトゾルおよび核シャペロンタンパク質の誘導性発現は、一過性の熱ストレスと持続的なタンパク質性によって引き起こされる抑制メカニズムによって活性化される熱ショック転写因子HSF1によって媒介されます。HSF1調節の本質的な側面を定義する進展にもかかわらず、細胞のダイナミクスについてはほとんど知られていません。HSF1の非アクティブで応力応答性のある形態は、比較的強力な輸入信号のために核に蓄積することを報告します。これは、インポーチンα/ベータによって認識され、同時に、比較的弱い、そうではないにもかかわらず効率的な輸出活動により連続的な核形成を受けます。驚くべきことに、生理学的または上昇した温度での実験的ストレスは、HSF1の輸出能力を可逆的に不活性化します。同様に、ストレス誘発性の抑制抑制症を模倣する突然変異は、輸出を損なうが輸入を損なう。これらの発見は、誘導性サイトゾル環境で抑制される輸出分子が核質で回収され、一時停止され、不活性なプールを徐々に置き換える動的なプロセスと一致しています。HSF1のバルクの定常状態の核分布により、急性熱ストレスに対する急速な遺伝子応答が保証されますが、我々の結果は、サイトゾルの活性化のためにプライミングされた分子の核内での捕獲が持続的なタンパク質毒性に対する反応を根底にしている可能性があることを示唆しています。

Inducible expression of major cytosolic and nuclear chaperone proteins is mediated by the heat-shock transcription factor HSF1 that is activated by derepressive mechanisms triggered by transient heat stress and sustained proteotoxicity. Despite progress in defining essential aspects of HSF1 regulation, little is known about the cellular dynamics enabling this factor to mediate gene responses to cytosolic stress signals. We report that the inactive, stress-responsive form of HSF1 accumulates in the nucleus due to a relatively potent import signal, which can be recognized by importin-alpha/beta, and simultaneously undergoes continuous nucleocytoplasmic shuttling due to a comparatively weak, nonetheless efficient, export activity not involving the classical exportin-1 pathway. Strikingly, experimental stresses at physiological or elevated temperature reversibly inactivate the export competence of HSF1. Likewise, mutations mimicking stress-induced derepression impair export but not import. These findings are consistent with a dynamic process whereby exported molecules that are derepressed in an inductive cytosolic environment are recollected and pause in the nucleoplasm, replacing progressively the inactive pool. While steady-state nuclear distribution of the bulk of HSF1 ensures a rapid gene response to acute heat stress, our results suggest that the capture in the nucleus of molecules primed for activation in the cytosol may underlie responses to sustained proteotoxicity.