Rho GTPase調節細胞の移動と増殖におけるSTAT3の役割

RhoファミリーGTPaseとSTAT3は、炎症、腫瘍形成、および発達に関与するさまざまな細胞機能におけるサイトカインおよび成長因子シグナル伝達のメディエーターとして作用します。それらの機能的接続を検索する過程で、rhoa、rac1、およびcdc42がSTAT3プロモーター駆動型ルシフェラーゼレポーターの非特異的活性化を引き起こし、身体に懸念を引き起こす可能性があることが、STAT3ノックアウトマウス胚線維芽細胞を使用して、体に懸念を引き起こす可能性があることがわかりました。STAT3がレポーターシステムに基づいたRho GTPaseに関連付けられていた文献の。また、活性RhoA、RAC1、およびCDC42はすべてSER-727およびTYR-705のリン酸化と核移行をすべて媒介できるが、Rho GTPaseはInterleukin-6自己系統経路とは独立してSTAT3活性化を誘導することができることを発見しました。、RAC1、またはCDC42は、以前に示唆されたようにSTAT3と安定した複合体を形成できず、Rho GTPaseによるSTAT3活性化の評価されていないメカニズムを示しています。RhoA誘発STAT3の活性化は、Rho関連キナーゼ（ROK）に部分的に依存し、RhoAのエフェクタードメイン変異体の検査によって明らかにされた複数のエフェクターシグナルを伴いました。STAT3の遺伝的欠失は、ミオシン軽鎖リン酸化とアクチンストレス繊維誘導におけるRhoAに対する反応の喪失をもたらしましたが、細胞をRhoAまたはROK刺激細胞の移動に感作しました。STAT3は、RHOA誘導NF-KappabおよびサイクリンD1転写に必要であり、NF-Kappab核転座に関与していました。さらに、STAT3発現の喪失はRhoA促進細胞の増殖を阻害し、RhoAまたはROK誘発性のアンカー非依存性成長をブロックしました。STAT3 - / - 細胞のこれらの表現型の変化は、STAT3遺伝子を再構成することにより救助される可能性があります。STAT3ヌル細胞で実施された我々の研究は、STAT3がアクチン細胞骨格の再編成、細胞移動、遺伝子活性化、増殖などの複数の細胞機能を調節する際にRho GTPaseの本質的なエフェクター経路を表していることを明確に示しています。

Rho family GTPases and STAT3 act as mediators of cytokine and growth factor signaling in a variety of cellular functions involved in inflammation, tumorigenesis, and development. In the course of searching for their functional connections, we found by using STAT3 knock-out mouse embryonic fibroblasts that RhoA, Rac1, and Cdc42 could cause nonspecific activation of STAT3 promoter-driven luciferase reporter in the absence of STAT3, raising concerns to a body of literature where STAT3 was associated with Rho GTPases based on the reporter system. We also found that although active RhoA, Rac1, and Cdc42 could all mediate Ser-727 and Tyr-705 phosphorylation and nuclear translocation of STAT3, the Rho GTPases were able to induce STAT3 activation independently of the interleukin-6 autocrine pathway, and active RhoA, Rac1, or Cdc42 could not form a stable complex with STAT3 as previously suggested, indicating an unappreciated mechanism of STAT3 activation by the Rho GTPases. The RhoA-induced STAT3 activation partly depended on Rho-associated kinase (ROK) and involved multiple effector signals as revealed by the examination of effector domain mutants of RhoA. Genetic deletion of STAT3 led to a loss of response to RhoA in myosin light chain phosphorylation and actin stress fiber induction but sensitized the cells to RhoA or ROK-stimulated cell migration. STAT3 was required for the RhoA-induced NF-kappaB and cyclin D1 transcription and was involved in NF-kappaB nuclear translocation. Furthermore, loss of STAT3 expression inhibited RhoA-promoted cell proliferation and blocked RhoA or ROK induced anchorage-independent growth. These phenotypic changes in STAT3-/- cells could be rescued by reconstituting STAT3 gene. Our studies carried out in STAT3 null cells demonstrate unambiguously that STAT3 represents an essential effector pathway of Rho GTPases in regulating multiple cellular functions including actin cytoskeleton reorganization, cell migration, gene activation, and proliferation.