ヒト妊娠X受容体とマクロライド抗生物質リファンピシンの複合体における構造障害

ヒト核Xenobiotic受容体であるPermane X受容体（PXR）は、さまざまな構造的に異なる内因性および生体異物化合物を検出し、薬物およびコレステロール代謝の中心の遺伝子の発現を制御します。結核の最前線治療であるマクロライド抗生物質リファンピシンは、確立されたPXRアゴニストであり、823 Daで、受容体の最大の既知のリガンドの1つです。リファンピシンと複合体におけるヒトPXRのリガンド結合ドメインの2.8の結晶構造を提示します。また、構造および突然変異誘発データを使用して、種を超えたPXRが示す方向の乱交の起源を調べます。PXRのリガンド結合ポケットに隣接する3つの構造的に柔軟なループは、核内受容体スーパーファミリーの他のメンバーと比較して、乱雑なPXRに対するシーケンスインサート新規の一部である200-210領域を含む、この結晶構造で無秩序になっています。障害のあるタンパク質領域に隣接するリファンピシンの4-メチル-1-ピペラジニル環も無秩序であり、構造では観察されていません。まとめると、我々の結果は、PXRリガンド結合空洞の1つの壁が、受容体が活性化リガンドと複雑である場合でも柔軟性を維持できることを示しています。これらの観察結果は、構造的な柔軟性がXenobioticsに対するPXRの無差別反応において果たす重要な役割を強調しています。

The human nuclear xenobiotic receptor, pregnane X receptor (PXR), detects a variety of structurally distinct endogenous and xenobiotic compounds and controls expression of genes central to drug and cholesterol metabolism. The macrolide antibiotic rifampicin, a front-line treatment for tuberculosis, is an established PXR agonist and, at 823 Da, is one of the largest known ligands for the receptor. We present the 2.8 A crystal structure of the ligand-binding domain of human PXR in complex with rifampicin. We also use structural and mutagenesis data to examine the origins of the directed promiscuity exhibited by the PXRs across species. Three structurally flexible loops adjacent to the ligand-binding pocket of PXR are disordered in this crystal structure, including the 200-210 region that is part of a sequence insert novel to the promiscuous PXRs relative to other members of the nuclear receptor superfamily. The 4-methyl-1-piperazinyl ring of rifampicin, which would lie adjacent to the disordered protein regions, is also disordered and not observed in the structure. Taken together, our results indicate that one wall of the PXR ligand-binding cavity can remain flexible even when the receptor is in complex with an activating ligand. These observations highlight the key role that structural flexibility plays in PXR's promiscuous response to xenobiotics.