Levosimendan：非難された心不全の治療のための新しい拡張薬

レボシメンダンは、うっ血性心不全の治療のために開発された新しいカルシウム増感剤です。実験的研究は、レボシメンダンが心筋収縮性を増加させ、末梢と冠動脈の両方の血管を拡張することを示しています。その陽性変力効果は、心臓トロポニンCへの薬物のカルシウム依存性結合に基づいています。それはまた、血管平滑筋におけるATP依存性カリウムチャネルの開閉者としても機能し、したがって血管拡張を誘導します。レボシメンダンはカルシウム増感剤として優先的に作用しますが、in vitroで選択的ホスホジエステラーゼIII阻害効果も実証しています。ただし、この選択的阻害は、薬理学的に関連する濃度での肯定的な作用に寄与していないようです。Levosimendanには、アクティブな代謝物があります。レボシメンダンと同様に、代謝物は、心筋および血管系にその陽性の変体性および血管拡張効果を発揮します。レボシメンダンの除去半生活は約1時間です。したがって、静脈内投与により、輸液が停止した後、親薬物は循環から急速に消失します。しかし、活性代謝産物の半減期は約80時間であり、レボシメンダンの24時間の注入を停止してから最大2週間後に循環で検出できます。レボシメンダンの静脈内製剤は、低補償性心不全患者のいくつかの無作為化比較研究で研究されています。虚血性および非虚血性病因の両方の患者が研究に参加しています。レボシメンダンは、心拍出量、脳卒中体積、心拍数の有意な用量依存性の増加、およびPCWPの減少、平均血圧、肺動脈圧、平均右心房圧、および総末梢抵抗を生成します。荷重用量で、PCWPと心臓の外国への影響は数分以内に見られます。最大48時間までの長期にわたる注入があっても、耐性の発達の兆候はありません。酸素消費や潜在的に悪性リズム障害の大幅な増加はなく、心臓の性能が向上します。活性代謝産物の形成により、レボシメンダン注入を停止してから数日まで血行動態効果が維持されます。ドブタミンと比較して、レボシメンダンは心拍出量の同様の増加をもたらしますが、肺毛細血管のくさび圧の減少が大きく減少します。ドブタミンとは反対に、血行動態効果は、付随するベータ遮断薬の使用で減衰しません。レボシメンダンは、プラセボよりも優れた心不全の症状に好ましい影響を与えることが示されており、少なくともドブタミンに匹敵します。レボシメンダン治療を受けた患者の死亡率と罹患率は、ドブタミンまたはプラセボ治療を受けた患者と比較すると、有意に低いことが示されています。レボシメンダン治療に関連する最も一般的な有害事象は、化合物の血管拡張特性の可能性のある結果として、頭痛と低血圧です。結論として、Levosimendanは、急性の低下心不全の治療に新しい効果的なオプションを提供します。伝統的な変態とは異なり、レボシメンダンは罹患率と死亡率の点でも安全であるようです。

Levosimendan is a new calcium sensitizer developed for the treatment of congestive heart failure. Experimental studies indicate that levosimendan increases myocardial contractility and dilates both the peripheral and coronary vessels. Its positive inotropic effect is based on calcium-dependent binding of the drug to cardiac troponin C. It also acts as an opener of ATP-dependent potassium channels in vascular smooth muscle, thus inducing vasodilation. Although levosimendan acts preferentially as a calcium sensitizer it has also demonstrated selective phosphodiesterase III inhibitory effects in vitro. However, this selective inhibition does not seem to contribute to the positive action at pharmacologically relevant concentrations. Levosimendan has an active metabolite, OR-1896. Similarly to levosimendan, the metabolite exerts its positive inotropic and vasodilatory effects on myocardium and vasculature. The elimination half-life of levosimendan is about 1 hour. Thus, with intravenous administration, the parent drug rapidly disappears from the circulation after the infusion is stopped. The active metabolite, however, has a half-life of approximately 80 hours, and can be detected in circulation up to 2 weeks after stopping a 24-hour infusion of levosimendan. The intravenous formulation of levosimendan has been studied in several randomized comparative studies in patients with decompensated heart failure. Both patients with ischemic and non-ischemic etiology have participated in the studies. Levosimendan produces significant, dose-dependent increases in cardiac output, stroke volume and heart rate, and decreases in PCWP, mean blood pressure, mean pulmonary artery pressure, mean right atrial pressure and total peripheral resistance. With a loading dose, the effects on PCWP and cardiac ouput are seen within few minutes. There is no sign of development of tolerance even with a prolonged infusion up to 48 hours. Cardiac performance is improved with no significant increases in oxygen consumption or potentially malignant rhythm disorders. Due to the formation of an active metabolite, the hemodynamic effects are maintained up to several days after stopping levosimendan infusion. Compared to dobutamine, levosimendan produces similar increase in cardiac output but profoundly greater decrease in pulmonary capillary wedge pressure. On the contrary to dobutamine, the hemodynamic effects are not attenuated with concomitant beta-blocker use. Levosimendan has been shown to have favourable effects on symptoms of heart failure superior to placebo and at least comparable to dobutamine. Mortality and morbidity in levosimendan treated patients has been shown to be significantly lower when compared to dobutamine or placebo treated patients. The most common adverse events associated with levosimendan treatment are headache and hypotension, as a likely consequence of the vasodilating properties of the compound. In conclusion, levosimendan offers a new effective option for the treatment of acutely decompensated heart failure. Unlike traditional inotropes, levosimendan seems also to be safe in terms of morbidity and mortality.