Mecasermin rinfabate：インスリン様成長因子I/インスリン様成長因子結合タンパク質3、メカセリミンリンフィベート、Rhigf-I/rhigfbp-3

Insmed は、インスリン様成長因子 I (rhIGF-I) と結合タンパク質 3 (rhIGFBP-3) [インスリン様成長因子 I/インスリン様成長因子結合タンパク質 3] の組換え複合体であるリンファベート メカセルミンを開発しています。 、rhIGF-I/rhIGFBP-3、ソマトカイン]、多くの代謝および内分泌の適応症に対応します。人体内では、IGF-I は、標的組織への IGF-I の送達を調節する結合タンパク質 3 (IGFBP-3) に結合して血液中を循環し、特定のプロテアーゼがストレスに応答して標的組織を切り離し、IGF を放出します。 -必要に応じて。天然に存在するホルモンである IGF-I は、正常な成長と代謝に必要です。 IGF-I欠損症の治療には、血中のこれらのタンパク質の正常な平衡を維持するために、IGFBP-3に結合したIGF-Iを投与することが望ましい。リンファベート メカセルミン (rhIGF-I/rhIGFBP-3) は、血流中の天然タンパク質複合体の効果を模倣し、これらの結合した化合物の自然な供給を増強します。リンファベート メカセルミンの開発における最も進んだ適応症は、ラロン症候群とも呼ばれる成長ホルモン不感受性症候群 (GHIS) による重度の成長障害の治療です。 GHIS は、成長ホルモンシグナルに応答できないために、患者が適切な量の IGF を産生しない遺伝的疾患です。その結果、成長速度が遅くなり、低身長となります。リンファベート メカセルミンは、大手術、臓器損傷/不全、外傷性損傷、悪液質、重度の熱傷などの適応症で枯渇する可能性がある IGF-I の代替療法としても可能性があります。骨粗鬆症の治療にも応用できる可能性があります。リンファベート メカセルミンは、Celtrix が独自の組換えタンパク質生産技術を使用して開発しました。その後、Celtrix は 2000 年 6 月 1 日に Insmed Pharmaceuticals に買収されました。Insmed と英国の Avecia は、リンファベート メカセルミンとその成分である rhIGF-1 および rhIGFBP-3 の製造に関する契約を締結しました。リンファベート メカセルミンとその成分の CGMP 臨床生産は、英国ビリンガムにある Avecia の Advanced Biologics Centre で実施され、最大 1000L の容量で組換えベースの医薬品とワクチンを製造します。 2004年4月、Insmedは、米国コロラド州ボルダーにあるSomatoKineの商業生産のためにバクスターが以前運営していた製造施設を運営するリースを取得したと発表した。 Insmed は、SomatoKine の 2 つの製造施設により、今後数年間にわたって製品の開発および商業的需要に対応する予定です。 2003 年の Form-10K で、Insmed は、以前に使用された原薬と Avecia が製造した新しい物質との比較研究を実施する計画を発表しました。比較データは、メカセルミン リンファベートの規制申請書に含まれる予定です。メカセルミン リンファベートは当初、日本向けにウェルファイドにライセンス供与されました。 2001 年 10 月 1 日、ウェルファイド株式会社は三菱東京製薬株式会社と合併し、三菱ウェルファーマ株式会社となりました。新会社は三菱化学の子会社。 2004 年 10 月、Insmed は、Tzamal Pharma がイスラエルを含む特定の中東地域におけるメカセルミン リンファベートの独占的販売権およびマーケティング権を付与されたと発表しました。 Tzamal Pharma は、これらの地域における Insmed の指定患者プログラムの代理店に対する独占的権利も取得しました。 Tzamal Pharmaは、成長ホルモン不感受性症候群の小児の治療におけるリンファベートメカセルミンの適切な登録活動を開始する予定です。この極めて重要な、GHIS の小児 30 名を対象とした 12 か月間、多施設共同非盲検試験は 2003 年 6 月に開始され、思春期前の GHIS 小児における薬剤の安全性と有効性を評価するために計画されました。 6 か月のエンドポイント データ分析により、1 日 1 回の注射として投与されるリンファベート メカセルミンが安全で忍容性が高いことが示されました。この薬剤は、rhIGF-I の 1 日 2 回の注射による重要な研究でファイザーが観察したものと同様に、GHIS の小児の身長速度の有意な増加を実証しました。この極めて重要な試験の完全な結果は 2005 年に得られる予定です。2003 年 4 月、インスメッドはヨーロッパで指定患者プログラムを開始し、リンファベート メカセルミンを GHIS-ラロン症候群の治療に利用できるようにしました。患者の治療はスカンジナビアで開始され、他のいくつかのヨーロッパ諸国では認可が申請中である。リンファベート・メカセルミンは、医師の意見によりIGF-I療法の恩恵を受ける可能性があるGHIS患者に提供される予定である。商業化前の量では、この薬は限られたベースで入手可能になります。GHISの小児を対象とした第II相用量範囲研究が、英国ロンドンのセント・バーソロミュー大学とロイヤル・ロンドン医科大学で完了しました。リンファベート メカセルミンの単回投与は、結合していない IGF-1 の 1 日 2 回の注射と同量の IGF-1 を送達しました。有害事象は報告されませんでした。 Insmed は、酵母由来インスリン様成長因子 1 (IGF-1) に関するファルマシアの規制申請に対する独占的ライセンスを取得しました。これらの申請書は、ファルマシアがヨーロッパのいくつかの国で販売承認を得るために、また米国 FDA への IND 申請にも使用されました。インズメッドは、このライセンスにより、GHIS の小児の治療のためのリンファベート メカセルミンの開発が促進されると考えています。 2003年1月、Insmedは、インスリン療法を受けている1型糖尿病の青年患者を対象としたリンファベートメカセルミンの二重盲検プラセボ対照用量範囲研究から得られた肯定的な結果を発表した。この研究は、D.ダンガー教授の監督の下、英国ケンブリッジのケンブリッジ大学で実施されました。ロバーツ研究所とカナダのウェスタンオンタリオ大学の研究者（主任研究者TLデロビッチ、ウェスタンオンタリオ大学の糖尿病科学者シェルドン・H・ワインスタイン）は、メカセルミンリンファベート複合体がIGF-1よりも有意に効果的であることを発見した。膵島炎の重症度を軽減し、ベータ細胞を破壊し、1型糖尿病の発症を遅らせます。この研究は、カナダ保健研究所と若年性糖尿病研究財団からの助成金によって支援されました。 Insmed は、この適応症における大規模な第 II 相臨床試験を開始する予定です。 2004 年 6 月の BIO 2004 年次国際大会 (BIO-2004) で、インスメッドは、米国国立衛生研究所 (NIH)/筋ジストロフィー協会 (MDA) から、筋強直性ジストロフィーの治療のためのリンファベートメカセルミン。また、米国とヨーロッパでは、GHIS-Laron 症候群の治療薬として希少疾病用医薬品の地位も認められています。 2003 年 12 月、Insmed はリンファベート メカセルミンが極度のインスリン抵抗性の治療薬として FDA により希少疾病用医薬品に指定されたと発表しました。これにより、インスメド社は、この適応症に対するリンファベートメカセルミンの承認後、7年間の市場独占権を得ることができました。 Insmed は、ヨーロッパで極度のインスリン抵抗性の治療におけるリンファベート メカセルミンの希少疾病用医薬品指定を取得しました (2004 年 10 月)。 2004 年 11 月、Insmed は「糖尿病の治療方法」というタイトルの欧州特許 EP1183042 を取得しました。この特許は、同じく「糖尿病の治療方法」という名称の米国特許第6,040,292号に対応する。どちらの特許も、1 型および 2 型糖尿病、および A 型インスリン抵抗性（極度インスリン抵抗性症候群の最も軽度の形態）を含むインスリン抵抗性糖尿病を対象としています。 2004年1月、Insmedは、極度または重度のインスリン抵抗性糖尿病の治療におけるIGF-Iの使用に関する特許の非独占的実施権を藤沢薬品工業から取得した。 Insmedは、米国および欧州を含む既存の有効な特許請求権のある地域（日本を除く）において世界的な権利を有します。 Insmed は、リンファベート メカセルミンの組成、製造、抗体および使用方法に関して米国で発行または許可された特許を 28 件保有しています。これらの米国特許は、2010 年から 2019 年の間でさまざまな時期に期限切れになります。Insmed は、弁護士を通じて、Tercica が Insmed に対して起こした特許侵害容疑に対する弁護と反訴をロンドン高等裁判所に提出しました。インズメドは、主題が新規ではないため特許請求の範囲に特許性がないため、有効な特許請求の範囲を侵害していないと主張した。また、インスメッドは、この特許には進歩性がなく、産業上の応用能力がなく、当業者が発明を実施できるように発明の明確な説明がなかったと述べた。 Insmed はこれらの理由で特許の取り消しを求めています。

Insmed is developing mecasermin rinfabate, a recombinant complex of insulin-like growth factor-I (rhIGF-I) and binding protein-3 (rhIGFBP-3) [insulin-like growth factor-I/insulin-like growth factor binding protein-3, rhIGF-I/rhIGFBP-3, SomatoKine], for a number of metabolic and endocrine indications. In the human body, IGF-I circulates in the blood bound to a binding protein-3 (IGFBP-3), which regulates the delivery of IGF-I to target tissues, and particular proteases clip them apart in response to stresses and release IGF-I as needed. IGF-I, a naturally occurring hormone, is necessary for normal growth and metabolism. For the treatment of IGF-I deficiency, it is desirable to administer IGF-I bound to IGFBP-3 to maintain the normal equilibrium of these proteins in the blood. Mecasermin rinfabate (rhIGF-I/rhIGFBP-3) mimics the effects of the natural protein complex in the bloodstream and would augment the natural supply of these linked compounds. The most advanced indication in development of mecasermin rinfabate is the treatment of severe growth disorders due to growth hormone insensitivity syndrome (GHIS), also called Laron syndrome. GHIS is a genetic condition in which patients do not produce adequate quantities of IGF because of a failure to respond to the growth hormone signal. This results in a slower growth rate and short stature. Mecasermin rinfabate also has potential as replacement therapy for IGF-I, which may become depleted in indications such as major surgery, organ damage/failure, traumatic injury, cachexia and severe burn trauma. It also has potential for the treatment of osteoporosis. Mecasermin rinfabate was developed by Celtrix using its proprietary recombinant protein production technology. Subsequently, Celtrix was acquired by Insmed Pharmaceuticals on 1 June 2000. Insmed and Avecia of the UK have signed an agreement for manufacturing mecasermin rinfabate and its components, rhIGF-1 and rhIGFBP-3. CGMP clinical production of mecasermin rinfabate and its components will be carried out in Avecia's Advanced Biologics Centre, Billingham, UK, which manufactures recombinant-based medicines and vaccines at the capacity of up to 1000L. In April 2004, Insmed announced that it acquired a lease to operate the manufacturing facility formerly operated by Baxter for the commercial production of SomatoKine in Boulder, CO, USA. With the two manufacturing facilities for SomatoKine, Insmed plans to meet the development and commercial demands for the product over the next several years. In its 2003 Form-10K, Insmed announced plans to conduct comparative studies with the previously used drug substance and the new substance produced by Avecia. The comparative data will be included in the regulatory filing for mecasermin rinfabate. Mecasermin rinfabate was originally licensed to Welfide for Japan. On 1 October 2001, Welfide Corporation merged with Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals to form Mitsubishi Pharma Corporation. The new company is a subsidiary of Mitsubishi Chemical. In October 2004, Insmed announced that Tzamal Pharma has been granted exclusive distribution and marketing rights for mecasermin rinfabate in certain Middle Eastern territories including Israel. Tzamal Pharma also acquired exclusive rights to Insmed's named patient programme for the agent in these territories. Tzamal Pharma intends to begin the appropriate registration activities for mecasermin rinfabate in the treatment of children with growth hormone-insensitivity syndrome. This pivotal, 12-month, multicentre, open-label trial in 30 children with GHIS was initiated in June 2003 and was designed to evaluate the safety and efficacy of the agent in prepubescent children with GHIS. The 6-month endpoint data analysis showed that mecasermin rinfabate given as a once-daily injection was safe and well tolerated. The agent demonstrated a significant increase in height velocity in children with GHIS similar to that observed by Pfizer in their pivotal study with twice-daily injections of rhIGF-I. The full results from the pivotal trial are expected in 2005. In April 2003 Insmed initiated a named patient programme in Europe that will make available mecasermin rinfabate for the treatment of GHIS-Laron syndrome. The treatment of patients was initiated in Scandinavia, with authorisation pending in several other European countries. Mecasermin rinfabate will be made available to those GHIS patients who, in the opinion of their doctor, may benefit from IGF-I therapy. At precommercial scale quantities, the drug will be available on a limited basis.A phase II dose-ranging study in children with GHIS was completed at Saint Bartholomew's and the Royal London School of Medicine, London, UK. A single dose of mecasermin rinfabate delivered the same amount of IGF-1 as two daily injections of unbound IGF-1. No adverse events were reported. Insmed has acquired an exclusive licence to Pharmacia's regulatory filings concerning yeast-derived insulin-like growth factor 1 (IGF-1). These filings were used by Pharmacia to receive marketing approvals in several European countries and also in the IND application with the US FDA. Insmed believes that this licence will facilitate the development of mecasermin rinfabate for the treatment of children with GHIS. In January 2003, Insmed announced positive results from a double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of mecasermin rinfabate in adolescent patients with type 1 diabetes receiving insulin therapy. The study was conducted at the University of Cambridge, Cambridge, UK, under supervision of Prof. D. Dunger. The researchers from The Robarts Research Institute and the University of Western Ontario, Canada (leading investigator T.L. Delovitch, the Sheldon H. Weinstein scientist in Diabetes at the University of Western Ontario) have found that mecasermin rinfabate complex was significantly more effective than IGF-1 in reducing the severity of insulitis, beta cell destruction and delaying the onset of type 1 diabetes. The study was supported by grants from Canadian Institutes of Health and the Juvenile Diabetes Research Foundation. Insmed plans to initiate large-scale phase II clinical studies in this indication. At the BIO 2004 Annual International Convention (BIO-2004) in June 2004, Insmed announced that it has received a grant from the US National Institutes of Health (NIH)/Muscular Dystrophy Association (MDA) worth USD $6.5 million to investigate the efficacy of mecasermin rinfabate for the treatment of myotonic dystrophy. It has also been granted orphan drug status for the treatment of GHIS-Laron syndrome in the US and Europe. In December 2003, Insmed announced that mecasermin rinfabate was designated orphan drug status by the FDA for the treatment of extreme insulin resistance. This provides Insmed with 7 years of market exclusivity following approval of mecasermin rinfabate for this indication. Insmed has received orphan drug designation for mecasermin rinfabate in the treatment of extreme insulin resistance in Europe (October 2004). In November 2004, Insmed was granted the European patent EP1183042 entitled "Methods for Treating Diabetes". This patent corresponds with the US patent US 6,040,292 also entitled "Methods for Treating Diabetes". Both patents cover type 1 and type 2 diabetes mellitus and insulin resistant diabetes including type A insulin resistance (the least severe form of extreme insulin resistance syndromes). In January 2004, Insmed obtained a non-exclusive licence to the patents for use of IGF-I for the treatment of extreme or severe insulin-resistant diabetes from Fujisawa Pharmaceutical. Insmed will have worldwide rights in territories (excluding Japan) with existing valid patent claims including the US and Europe. Insmed holds 28 US issued or allowed patents for the composition, production, antibodies and methods of use of mecasermin rinfabate. These US patents expire at various times between the years 2010 and 2019. Insmed through their lawyers filed its defense and counterclaim to the alleged patent infringement brought by Tercica against Insmed in the London High Court of Justice. Insmed asserted that it did not infringe any valid patent claims as none of the claims of the patent were patentable because the subject matter was not new. Insmed also stated that the patent did not involve an inventive step, did not have capability of industrial application and had no clear description of the invention so that invention can be performed by the person skilled in the art. Insmed is seeking revocation of the patent on these grounds.