ヒト肺胞マクロファージにおける機能性NK1受容体の発現：スーパーオキシドアニオン産生、サイトカイン放出、NF-Kappab経路の関与

1物質P（SP）は肺の病態生理に深く関与しており、炎症性免疫プロセスの調節に重要な役割を果たしています。以前には、SPがモルモン型肺胞マクロファージ（AMS）とヒト単球を活性化することを実証しましたが、ヒトAMSに対するその効果を慎重に調べることはまだ少ないことを実証しました。2この研究は、タチキキニンNK（1）受容体（NK-1R）の存在とスーパーオキシドアニオン（O（2）（ - ））産生およびサイトカイン放出を誘導するSPの能力を評価することにより、健康な喫煙者や非喫煙者から隔離されたヒトAMにおけるSPの役割を確立するために実施されました。3ウエスタンブロット分析と免疫蛍光により、Human AMSには本物のNK-1Rが存在することを示しています。これらのNK-1Rは機能的であり、SPおよびNK（1）アゴニストがO（2）（ - ）産生およびサイトカインの放出を用量依存的に誘導します。健康な喫煙者のAMSでは、SPは、健康な非喫煙者と比較して、呼吸器のバーストの強化と腫瘍壊死因子αの大幅な放出を著しく増加させますが、IL-10放出に一貫性のない影響を及ぼします。NK（1）選択的拮抗薬CP 96,345（（2S、3S）-CIS-2-ジフェニルメチル-N [（2-メトキシフェニル） - メチル] -1-アザビシクロオクタン-3-アミン））競合的に拮抗したSP誘導効果。4 SPは転写因子NF-Kappabを活性化します。これは、健康な喫煙者からAMSで観察される3倍の核転座の増加です。この効果は、NK（1）選択的アゴニスト[SAR（9）Met（O（2））（11）]によって再現され、CP 96,345によって戻されるため、受容体を介したものです。5これらの結果は、人間のAMSが表面に機能的なNK-1Rを持っていることを明確に示しており、健康な喫煙者で上方制御され、タバコの煙毒性に関与するメカニズムに関する新しい洞察を提供します。

1 Substance P (SP) is deeply involved in lung pathophysiology and plays a key role in the modulation of inflammatory-immune processes. We previously demonstrated that SP activates guinea-pig alveolar macrophages (AMs) and human monocytes, but a careful examination of its effects on human AMs is still scarce. 2 This study was undertaken to establish the role of SP in human AM isolated from healthy smokers and non-smokers, by evaluating the presence of tachykinin NK(1) receptors (NK-1R) and SP's ability to induce superoxide anion (O(2)(-)) production and cytokine release, as well as activation of the nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) pathway. 3 By Western blot analysis and immunofluorescence, we demonstrate that authentic NK-1R are present on human AMs, a three-fold enhanced expression being observed in healthy smokers. These NK-1R are functional, as SP and NK(1) agonists dose-dependently induce O(2)(-) production and cytokine release. In AMs from healthy smokers, SP evokes an enhanced respiratory burst and a significantly increased release of tumor necrosis factor-alpha as compared to healthy non-smokers, but has inconsistent effects on IL-10 release. The NK(1) selective antagonist CP 96,345 ((2S,3S)-cis-2-diphenylmethyl-N[(2-methoxyphenyl)-methyl]-1-azabicyclo-octan-3-amine)) competitively antagonized SP-induced effects. 4 SP activates the transcription factor NF-kappaB, a three-fold increased nuclear translocation being observed in AMs from healthy smokers. This effect is receptor-mediated, as it is reproduced by the NK(1) selective agonist [Sar(9)Met(O(2))(11)]SP and reverted by CP 96,345. 5 These results clearly indicate that human AMs possess functional NK-1R on their surface, which are upregulated in healthy smokers, providing new insights on the mechanisms involved in tobacco smoke toxicity.