ヒストン脱アセチルゼ阻害剤の同時投与と、ペリフォシンは、AKTおよびERK1/2の不活性化とセラミドおよび反応性酸素種の生成を介してヒト白血病細胞のアポトーシスを誘導します。

ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤（HDACIS）とアルキル - リソリン脂質ペリフォシンとの相互作用は、ヒト白血病細胞で調べられました。酪酸ナトリウム、シュベロイラニリドヒドロキサミン酸（SAHA）、またはペリホシン相乗的に誘導されたミトコンドリア機能障害（シトクロムCおよびアポトーシス誘導因子放出）、カスパーゼ-3および-8活性化、およびアポトーシスの増加、およびアポトーシスの増加、およびアポトーシスの増加、および88の活性化、およびカスパーゼ3および-8の活性化を伴うトリコスタチンの同時投与HL-60およびJurkat白血病細胞。これらのイベントは、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）1/2およびAkt、P46 C-Jun-NH2-キナーゼ（JNK）活性化の不活性化と、セラミドおよび反応性酸素種（ROS）の生成の顕著な増加に関連していました。また、BAKのアップレギュレーションと、膜転座を伴うBAXの顕著な立体構造変化にも関連していました。Bcl-2の異所性発現は遅れましたが、最終的にはペリフォシン/HDACI媒介アポトーシスの予防に効果がありませんでした。構成的に活性なマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（MEK）1またはミリストイル化AKTの施行された発現は、HDACI/ペリフォシンを介したセラミド産生および細胞死をブロックし、MEK/ERKとAKTの不活性化がこれらのフェノメナで主要な役割を果たすことを示唆しています。しかし、JNK活性化の阻害（たとえば、JNK阻害剤SP600125による）は、酪酸ナトリウム/ペリフォシン誘発アポトーシスを減衰させませんでした。さらに、フリーラジカルスカベンジャーN-アセチル-L-シュタインは、ROS生成と組み合わせ治療によって媒介されるアポトーシスを減衰させました。最後に、酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤デシプラミンは、HDACI/ペリフォシンを介したセラミドおよびROS産生、および細胞死を減衰させました。一緒に、これらの発見は、ヒト白血病細胞におけるHDACISとペリフォシンとの同時投与がAKTおよびMEK/ERKの破壊、セラミドおよびROS産生の著しい増加、およびミトコンドリアの損傷とアポトーシスの顕著な増加をもたらすことを示しています。彼らはまた、これらのエージェントを組み合わせることで、新しい抗機能系戦略を表す可能性を高めています。

Interactions between histone deacetylase inhibitors (HDACIs) and the alkyl-lysophospholipid perifosine were examined in human leukemia cells. Coadministration of sodium butyrate, suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), or trichostatin with perifosine synergistically induced mitochondrial dysfunction (cytochrome c and apoptosis-inducing factor release), caspase-3 and -8 activation, apoptosis, and a marked decrease in cell growth in U937 as well as HL-60 and Jurkat leukemia cells. These events were associated with inactivation of extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2 and Akt, p46 c-jun-NH2-kinase (JNK) activation, and a pronounced increase in generation of ceramide and reactive oxygen species (ROS). They were also associated with up-regulation of Bak and a marked conformational change in Bax accompanied by membrane translocation. Ectopic expression of Bcl-2 delayed but was ultimately ineffective in preventing perifosine/HDACI-mediated apoptosis. Enforced expression of constitutively active mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) 1 or myristoylated Akt blocked HDACI/perifosine-mediated ceramide production and cell death, suggesting that MEK/ERK and Akt inactivation play a primary role in these phenomena. However, inhibition of JNK activation (e.g., by the JNK inhibitor SP600125) did not attenuate sodium butyrate/perifosine-induced apoptosis. In addition, the free radical scavenger N-acetyl-L-cysteine attenuated ROS generation and apoptosis mediated by combined treatment. Finally, the acidic sphingomyelinase inhibitor desipramine attenuated HDACI/perifosine-mediated ceramide and ROS production as well as cell death. Together, these findings indicate that coadministration of HDACIs with perifosine in human leukemia cells leads to Akt and MEK/ERK disruption, a marked increase in ceramide and ROS production, and a striking increase in mitochondrial injury and apoptosis. They also raise the possibility that combining these agents may represent a novel antileukemic strategy.