ムスカリン誘発性粘液腺細胞イオン輸送に対する第1世代および第2世代の抗ヒスタミスタミスタンの影響

背景：ジフェンヒドラミンなどの第一世代の抗ヒスタミン薬は、H1選択的抗ヒスタミン薬であることに加えて、かなり強力なムスカリン拮抗薬です。抗ムスカリン作用は、気道での分泌物の乾燥と鎮静効果の一部が原因であるため、多くの場合望ましいものではありません。したがって、豚の気道から分離された粘液腺細胞によるイオン輸送に対する抗ムスカリン効果について、多くの抗ヒスタミン薬を調べました。酵素的に分離された気道粘液腺細胞を密度勾配を利用して精製し、空気界面で多孔質インサート（ミリセルHA）で培養しました。この方法で成長した細胞は、表現型と極性を維持します。電圧クランプ下で測定された短絡電流としてのイオンの輸送は、腺細胞層の漿液性側に適用されたアセチルコリン（ACh）またはヒスタミンに応答して測定されました。ACHまたはヒスタミンの濃度応答関係は、さまざまな薬物の存在下および非存在下で生成されました。ムスカリン受容体の活性化に対する効力は、シルドの用量比法を使用して推定されました。 結果：3つの既知のムスカリン拮抗薬を使用して、システムを検証しました。アトロピンのPA2は9.4 +/- 0.1（n = 9）でした。4-DAMPおよびメトクトラミンのPA2値は、それぞれ8.6 +/- 0.1および5.6 +/- 0.1のPA2値（n = 12、11）でした（n = 12、11）はすべて、M3サブタイプのムスカリン受容体の阻害と一致していました。M3受容体の阻害に対する抗ヒスタミン薬の強力性の順序は、デスロラタジン=ジフェンヒドラミン>ヒドロキシジン（PA2; 6.4、6.2、4.8）でした。フェキソフェナジン、ロラタジン、セチリジンのPA2値は、テストした最高の薬物濃度（それぞれ10、10、および100 microM）でコリン作動性反応に影響を与えなかったため、決定されませんでした。ヒスタミン応答に対する抗ヒスタミン薬のPA2値は計算できませんでしたが、効力の順序の推定値はデスロラタジン>セチリジンであると推定されました。 結論：ムスカリン受容体上のヒスタミン受容体の選択性の順位は、フェキソフェナジン>ロラタジン>デスロラタジン>または=ヒドロキシジン>または=ジフェンヒドラミンに近似していると推定されました。

BACKGROUND: The first generation antihistamines, such as diphenhydramine, are fairly potent muscarinic antagonists in addition to being H1 selective antihistamines. The antimuscarinic action is often not desirable since it is in part responsible for the drying of secretions in the airways and the sedative effect. We therefore examined a number of antihistamines for antimuscarinic effects on ion transport by mucus gland cells isolated from the airways of swine. Enzymatically isolated airway mucus gland cells were purified utilizing density gradients and grown in culture on porous inserts (Millicell HA) at an air interface. Cells grown in this manner maintain phenotype and polarity. Transport of ions, as short-circuit current measured under voltage-clamp, was measured in response to acetylcholine (ACh) or histamine applied to the serosal side of the gland cell layers. Concentration-response relationships for ACh or histamine were generated in the presence and absence of various drugs. The potencies against muscarinic receptor activation were estimated using the dose-ratio method of Schild. RESULTS: Three known muscarinic antagonists were used to validate the system. Atropine had a pA2 of 9.4 +/- 0.1 (n = 9). 4-DAMP and methoctramine had pA2 values of 8.6 +/- 0.1 and 5.6 +/- 0.1, respectively (n = 12, 11) all consistent with inhibition of an M3 subtype muscarinic receptor. The rank order of potency of the antihistamines against the inhibition of M3 receptors was desloratadine = diphenhydramine > hydroxyzine (pA2; 6.4, 6.2, 4.8, respectively). pA2 values for fexofenadine, loratadine and cetirizine were not determined since they had no effect on the cholinergic response at the highest drug concentrations tested (10, 10 and 100 microM, respectively). The pA2 values for the antihistamines against the histamine response could not be calculated, but the estimates of the rank order of potency were estimated to be desloratadine > cetirizine approximate to hydroxyzine > fexofenadine > loratadine > diphenhydramine. CONCLUSION: The rank order of selectivity for histamine receptors over muscarinic receptors was estimated to be cetirizine approximate to fexofenadine > loratadine > desloratadine > or = hydroxyzine > or = diphenhydramine.