P糖タンパク質機能の調節と、ヒト癌細胞における（ - ） - エピガロカテキン胆石による多剤耐性の逆転

多剤耐性（MDR）は、多くのヒト癌の化学療法治療における大きな障害です。この研究では、（ - ） - エピガロカテキン腹岩（EGCG）によるp糖タンパク質（P-gp）を介した多剤耐性の逆転とその分子メカニズムを調査しました。P-gpからのカルボキシル末端ヌクレオチド結合ドメイン（NBD2）の3次元モデルは、相同性モデリングによって構築されました。複合体の構造モデルは、EGCGがNBD2のATP結合部位にしっかりと結合したことを示しています。EGCGはP-GPの機能を調節し、薬物耐性KB-A1細胞における化学療法剤ドキソルビシン（DOX）の細胞内蓄積を増加させました。KB-A1細胞を10 microg/ml DOXに10、30、50 microM EGCGと4時間組み合わせた場合、DOXの細胞内濃度は、DOX単独の治療と比較してそれぞれ1.5、1.9、2.3倍増加しました。in vitro EGCGは、薬物耐性KB-A1細胞に対してDOXの細胞毒性を増強しました。KB-A1細胞異種移植モデルでは、EGCGはDOXの有効性を高め、耐性腫瘍のDOX濃度を増加させる可能性があります。したがって、これらの結果は、EGCGがP-gpの機能を調節し、ヒト癌細胞におけるP-gp媒介性多剤耐性を逆転させたことを示唆しています。

Multidrug resistance (MDR) is a major obstacle in the chemotherapeutic treatment of many human cancers. In this study, the reversal of P-glycoprotein (P-gp) mediated multidrug resistance by (-)-epigallocatechin gallate (EGCG) and its molecular mechanism were investigated. A three-dimensional model of carboxyl-terminal nucleotide binding domain (NBD2) from P-gp was built by homology modeling. The structural model of the complex indicates that EGCG was tightly bound to the ATP-binding site of NBD2. EGCG modulated the function of P-gp and increased the intracellular accumulation of chemotherapeutic agent doxorubicin (DOX) in drug-resistant KB-A1 cells. When KB-A1 cells were exposed to 10 microg/ml DOX combined with 10, 30, 50 microM EGCG for 4 h, the intracellular concentrations of DOX were increased 1.5, 1.9, 2.3 times, respectively compared with DOX alone treatment. In vitro EGCG potentiated the cytotoxicity of DOX to drug-resistant KB-A1 cells. In KB-A1 cell xenograft model, EGCG could also enhance the efficacy of DOX and increased the DOX concentration in the resistant tumors. Thus, these results suggest that EGCG modulated the function of P-gp and reversed P-gp mediated multidrug resistance in human cancer cells.