アクチンのダイナミクスを血清応答因子にリンクする筋肉固有のシグナル伝達メカニズム

心筋および心筋関連の転写因子（MRTFS）MRTF-AおよびMRTF-Bは、血清応答因子（SRF）のコアクチベーターであり、細胞の増殖、移動、細胞骨格動態、およびミオネシシスに関与する遺伝子を調節します。MRTF-Aは、Rhoシグナル伝達とアクチン重合に応じて核に移行し、SRFを活性化することが示されています。以前は、Rho依存性メカニズムを介してSRFを活性化するRhoシグナル伝達（STAR）の筋肉活性化因子と名付けられた筋肉特異的なアクチン結合タンパク質について説明しました。ここでは、MRTFSの核移行を誘導することにより、星がSRFを活性化することを示します。MRTFSの星に依存する核輸入には、RhoAとアクチン重合が必要であり、星のアクチン結合ドメインはこの活動に必要かつ十分です。小さな干渉RNAを使用して内因性星発現のノックダウンは、分化したC2C12骨格筋細胞および心筋細胞のSRF活性を有意に減少させました。MRTFSおよびSRFを介した転写の核局在化を促進する星の能力は、アクチンダイナミクスとサルコメア構造の変化を筋肉遺伝子発現とリンクするための潜在的な筋肉特異的メカニズムを提供します。

Myocardin and the myocardin-related transcription factors (MRTFs) MRTF-A and MRTF-B are coactivators for serum response factor (SRF), which regulates genes involved in cell proliferation, migration, cytoskeletal dynamics, and myogenesis. MRTF-A has been shown to translocate to the nucleus and activate SRF in response to Rho signaling and actin polymerization. Previously, we described a muscle-specific actin-binding protein named striated muscle activator of Rho signaling (STARS) that also activates SRF through a Rho-dependent mechanism. Here we show that STARS activates SRF by inducing the nuclear translocation of MRTFs. The STARS-dependent nuclear import of MRTFs requires RhoA and actin polymerization, and the actin-binding domain of STARS is necessary and sufficient for this activity. A knockdown of endogenous STARS expression by using small interfering RNA significantly reduced SRF activity in differentiated C2C12 skeletal muscle cells and cardiac myocytes. The ability of STARS to promote the nuclear localization of MRTFs and SRF-mediated transcription provides a potential muscle-specific mechanism for linking changes in actin dynamics and sarcomere structure with striated muscle gene expression.