カポシの肉腫関連ヘルペスウイルス/ヒトヘルペスウイルス8複製および転写活性化因子は、インターフェロン刺激応答要素を介してウイルスおよび細胞遺伝子を調節します

カポシの肉腫関連ヘルペスウイルス（ヒトヘルペスウイルス8 [HHV-8]とも呼ばれます）複製と転写活性化因子（RTA）は、ウイルス潜時から溶解性複製への切り替えに必要かつ十分です。RTAは、プロモーター刺激応答要素（ISRE）様配列（K14 ISR）を介して、オープンリーディングフレーム（ORF）K14（ウイルスOx-2ホモログ）およびORF74（ウイルスGタンパク質共役受容体ホモログ）遺伝子を調節する場合があります。地域。RTAは、K14 ISREを含むK14-ORF74プロモーターレポーターコンストラクトと、K14 ISREを含む異種プロモーターレポーターコンストラクトを強く活性化しました。RTAはK14 ISREおよびその他のISREに結合し、インターフェロンでシミュレートされた遺伝子（ISGS）からプロモーターレポーターコンストラクトを活性化し、一次内皮細胞に3つの内因性ISGを選択的に誘導します：ISG-54、Myxovirus耐性タンパク質1（MXA）、および促進されたトランスを促進しました。50 kDaの演技因子。さらに、RTA DNA結合ドメインの領域は、インターフェロン調節因子（IRF）ファミリーのDNA結合ドメインと特定の配列類似性で特定されています。この領域内の1つの保存されたアミノ酸の突然変異により、RTAがISREおよび他のRTA応答要素に結合する能力が低下しました。さらに、変異体はRTA応答性プロモーターを活性化し、ウイルス性溶解遺伝子発現を誘導することに失敗しました。IRF-7の同じ保存されたアミノ酸残基の突然変異は、DNAに結合し、ベータインターフェロンプロモーターを活性化する能力を大幅に低下させました。RTAとIRFSの配列と機能的類似性は、HHV-8 RTAが細胞IRF経路を奪う可能性があることを示唆しています。

Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (also called human herpesvirus 8 [HHV-8]) replication and transcription activator (RTA) is apparently necessary and sufficient for the switch from viral latency to lytic replication. RTA may regulate open reading frame (ORF) K14 (viral OX-2 homologue) and ORF74 (viral G-protein-coupled receptor homologue) genes through an interferon-stimulated response element (ISRE)-like sequence (K14 ISRE) in the promoter region. RTA strongly activated a K14 ISRE-containing K14-ORF74 promoter reporter construct and a heterologous promoter reporter construct containing K14 ISRE. RTA could bind to K14 ISRE and other ISREs, activate promoter reporter constructs from interferon-simulated genes (ISGs), and selectively induce three endogenous ISGs in primary endothelial cells: ISG-54, myxovirus resistance protein 1 (MxA), and stimulated trans-acting factor of 50 kDa. In addition, a region in the RTA DNA-binding domain has been identified with certain sequence similarity to the DNA-binding domains of the interferon regulatory factor (IRF) family. Mutation in one conserved amino acid within this region reduced the ability of RTA to bind to ISRE as well as other RTA response elements. Furthermore, the mutant failed to activate RTA-responsive promoters and to induce viral lytic gene expression. The mutation at the same conserved amino acid residue in IRF-7 drastically reduced its ability to bind to DNA and to activate the beta interferon promoter. The sequence and functional similarities between RTA and IRFs suggest that the HHV-8 RTA may usurp the cellular IRF pathway.