膵内皮内腫瘍におけるMTAPおよびP16/CDKN2A発現の一致損失：非侵襲的前駆体病変におけるホモ接合の欠失の証拠

染色体9P21のP16Ink4A/CDKN2A（P16）遺伝子は、浸潤性膵臓癌の90％を超えて不活性化されています。膵臓がんの40％では、p16遺伝子はホモ接合性欠失により不活性化され、40％で2番目の対立遺伝子の喪失と相まって、P16遺伝子プロモーターの高メチル化により10〜15％で不活性化されます。p16遺伝子産物の免疫組織化学的標識は、遺伝子の状態と類似していますが、p16遺伝子の不活性化のメカニズムの情報を提供しません。メチルチオアデノシンホスホリラーゼ遺伝子（MTAP）遺伝子は、P16遺伝子に約100 kbのテロメア染色体9p21にも存在します。MTAP遺伝子は、p16ホモ接合削除内に頻繁に含まれており、p16とmTAPの両方の遺伝子発現の両方の一致する喪失をもたらします。したがって、p16とmTAPの両方のタンパク質発現の両方の一致損失は、p16ホモ接合削除の代理マーカーとして使用できます。ここでは、ハイスループットパニン組織マイクロアレイ（TMA）形式を使用して、P16およびMTAP遺伝子産物のさまざまな組織学的グレードの一連の膵臓内腫瘍（パニン）病変を免疫標識しました。6/73（8％）のパニンでP16およびMTAPタンパク質発現の一致損失を示します。P16およびMTAPタンパク質発現の両方の免疫標識は、p16遺伝子ホモ接合性欠失の無傷の形態を持つ組織を評価するためのツールを提供します。パニン病変における両方の遺伝子の一致する喪失は、p16腫瘍抑制遺伝子のホモ接合性欠失が非侵襲的前駆体病変で発生する可能性があることを示しています。

The p16INK4A/CDKN2A (p16) gene on chromosome 9p21 is inactivated in >90% of invasive pancreatic cancers. In 40% of pancreatic cancers the p16 gene is inactivated by homozygous deletion, in 40% by an intragenic mutation coupled with loss of the second allele, and in 10-15% by hypermethylation of the p16 gene promoter. Immunohistochemical labeling for the p16 gene product parallels gene status, but does not provide information of the mechanism of p16 gene inactivation. The methylthioadenosine phosphorylase gene (MTAP) gene also resides on chromosome 9p21, approximately 100 kb telomeric to the p16 gene. The MTAP gene is frequently contained within p16 homozygous deletions, producing concordant loss of both p16 and MTAP gene expression. Concordant loss of both p16 and MTAP protein expression can therefore be used as a surrogate marker for p16 homozygous deletion. Here we immunolabeled a series of pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) lesions of various histologic grades for the p16 and MTAP gene products using a high-throughput PanIN tissue microarray (TMA) format. We demonstrate concordant loss of p16 and MTAP protein expression in 6/73 (8%) PanINs, including five high-grade lesions and one low-grade lesion. Immunolabeling for both p16 and MTAP protein expression provides a tool to evaluate tissues with intact morphology for p16 gene homozygous deletions. The concordant loss of expression of both genes in PanIN lesions demonstrates that homozygous deletions of the p16 tumor suppressor gene can occur in noninvasive precursor lesions.