ヘッジホッグシグナル伝達の調節不全は、滑膜軟骨症の素因です

滑膜軟骨症は、メタプラスティック軟骨結節が滑膜から生じ、痛み、関節機能障害、および最終的に関節破壊を引き起こす関節に影響を与える状態です。ヘッジホッグシグナル伝達の調節不全はいくつかの良性軟骨腫瘍の特徴であるため、ヘッジホッグ標的遺伝子PTC1およびGLI1の発現をこの研究では、ヒト滑膜軟骨症のサンプルで調べました。滑膜軟骨症では、滑膜軟骨症で発生するよりも有意に高い発現レベルが見られ、そこから発生しました。ハリネズミを介した転写が滑膜軟骨腫症の素因であるかどうかを判断するために、ヘッジホッグ転写リプレッサーであるGLI3にヘテロ接合変異がgli3タンパク質の発現を減少させるヘテロ接合変異を抱く余分な変異体マウスが研究されました。余分なつま先ミュータントマウスは、過活動性ヘッジホッグシグナル伝達と一致する表現型を持っています。これは、GLI3が四肢発達の転写抑制因子として作用することを示唆しています。GLI3変異マウスの85％は、野生型の同腹仔の30％と比較して、18ヶ月の年齢で滑膜軟骨症を発症しました（P <0.05）。GLI転写因子の上流のヘッジホッグシグナル伝達をブロックするトリパラノールで処理された10個のGLI3変異マウスのうち3個が、10個の対照マウスのうち8個と比較して滑膜軟骨症を発症しました。これらのデータは、ハリネズミのシグナル伝達が滑膜軟骨症の発症に重要な役割を果たすことを示しており、ヘッジホッグシグナル伝達の遮断がこの障害の潜在的な治療法である可能性を示唆しています。

Synovial chondromatosis is a condition affecting joints in which metaplastic cartilage nodules arise from the synovium, causing pain, joint dysfunction, and ultimately joint destruction. Because dysregulation of hedgehog signalling is a feature of several benign cartilaginous tumours, expression of the hedgehog target genes PTC1 and GLI1 was examined in this study in samples from human synovial chondromatosis. Significantly higher expression levels were found in synovial chondromatosis than in the synovium, from which it arises. To determine if hedgehog-mediated transcription predisposes to synovial chondromatosis, the extra-toes mutant mouse, which harbours a heterozygous mutation in the hedgehog transcriptional repressor, Gli3, resulting in decreased expression of Gli3 protein, was studied. The extra-toes mutant mouse has a phenotype consistent with overactive hedgehog signalling, suggesting that Gli3 acts as a transcriptional repressor of limb development. Eighty-five per cent of Gli3 mutant mice developed synovial chondromatosis at 18 months of age, compared with 30% of wild-type littermates (p < 0.05). Three of the ten Gli3 mutant mice treated with triparanol, which blocks hedgehog signalling upstream of the Gli transcription factors, developed synovial chondromatosis, compared with eight of ten control mice. These data demonstrate that hedgehog signalling plays an important role in the development of synovial chondromatosis and suggest that blockade of hedgehog signalling may be a potential treatment for this disorder.