過活動膀胱の治療におけるムスカリンM3選択的受容体拮抗薬であるダリフェナシンの有効性、忍容性、安全性を調査するための3相III研究のプール分析

目的：3相IIIからのプールデータの分析から、活動過剰膀胱患者における多施設、二重盲検臨床試験（OAB）からのプールされたデータの分析から、ムスカリンM3選択的受容体拮抗薬（M3 SRA）であるダリフェナシンの有効性、忍容性、安全性を評価するために。 患者と方法：4週間のウォッシュアウト/慣らし期間の後、OABの症状（衝動失禁による頻度と緊急性）の成人1059人（女性85％）が>または= 6か月間、1回の経口治療にランダム化されました。ダリフェナシン（7.5 mg、337;または15 mg、334）または一致するプラセボ（388）。有効性は、失禁エピソードを記録した電子患者日記（衣服やパッドの変化をもたらすものを含む）、緊急性の頻度と重症度、排尿周波数、膀胱容量（ボリュームが無効）を記録したことを使用して評価されました。安全性は、有害事象（AES）、離脱率、臨床検査の分析によって評価されました。 結果：ベースラインと比較して、ダリフェナシンによる12週間の治療により、週あたりの失禁エピソードの中央値（％変化、四分位範囲）数が大幅に減少しました。7.5 mg（-8.8、-68.4％、-15.1〜 -4.4）;15 mg;（-10.6、-76.8％、-17.3〜 -5.8：両方のP <0.01対プラセボ）。ダリフェナシン7.5および15 mgを評価した各研究では、有意な用量反応傾向がありました（P <0.01）。また、緊急性の頻度と重症度、排尿周波数、および有意な漏れの数（失禁エピソードの数が衣服またはパッドの変化をもたらす失禁エピソードの数が大幅に減少しました。両方ともp <OR = 0.001対プラセボ）、膀胱容量の増加とともに（両方ともP <0.01対プラセボ）。ダリフェナシンは忍容性が高かった。最も一般的なAEは口の乾燥と便秘でしたが、これらは一緒になってもほとんど中断をもたらしました（患者のダリフェナシン7.5 mg 0.6％、15 mg 2.1％、プラセボ0.3％）。末梢/中枢神経系および心血管AEの発生率は、プラセボの発生率と同等でした。 結論：ダリフェナシン（1日1回7.5および15 mg）は、OAB患者の治療に効果的です。M3の選択性と関連するM1/M2スパリングプロファイルによって予測されているように、ダリフェナシンは中枢神経系や心血管の安全性の懸念なしに忍容性が高くなりました。

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy, tolerability and safety of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist (M3 SRA), from an analysis of pooled data from three phase III, multicentre, double-blind clinical trials in patients with overactive bladder (OAB). PATIENTS AND METHODS: After a 4-week washout/run-in period, 1059 adults (85% women) with symptoms of OAB (frequency and urgency with urge incontinence) for > or = 6 months were randomized to once-daily oral treatment with darifenacin (7.5 mg, 337; or 15 mg, 334) or matching placebo (388) for 12 weeks. Efficacy was evaluated using electronic patient diaries that recorded incontinence episodes (including those resulting in a change of clothing or pads), frequency and severity of urgency, voiding frequency, and bladder capacity (volume voided). Safety was evaluated by analysis of adverse events (AEs), withdrawal rates and laboratory tests. RESULTS: Relative to baseline, 12 weeks of treatment with darifenacin resulted in a significant reduction in the median (% change, interquartile range) number of incontinence episodes per week; 7.5 mg (-8.8, -68.4%, -15.1 to -4.4); 15 mg; (-10.6, -76.8%, -17.3 to -5.8: both P < 0.01 vs placebo). There was a significant dose-response trend in each study for which darifenacin 7.5 and 15 mg were evaluated (P < 0.01). There were also significant decreases in the frequency and severity of urgency, voiding frequency, and number of significant leaks (incontinence episodes resulting in a change of clothing or pads; both P < or = 0.001 vs placebo), together with an increase in bladder capacity (both P < 0.01 vs placebo). Darifenacin was well tolerated; the most common AEs were dry mouth and constipation, although together these resulted in few discontinuations (darifenacin 7.5 mg 0.6% of patients; 15 mg 2.1%; placebo 0.3%). The incidence of peripheral/central nervous system and cardiovascular AEs were comparable with those on placebo. CONCLUSIONS: Darifenacin (7.5 and 15 mg once daily) is effective in the treatment of patients with OAB. As predicted by its M3 selectivity and associated M1/M2-sparing profile, darifenacin was well tolerated with no central nervous system or cardiovascular safety concerns.