4月固有の拘束力のあるパートナーとしてのプロテオグリカンの識別

B細胞壊死因子（TNF）ファミリー（BAFF）とAの増殖誘導リガンド（4月）のB細胞活性化因子は、Bリンパ球生物学で重要な役割を果たすTNFスーパーファミリー内の密接に関連するリガンドです。両方のリガンドは、主にB細胞で発現する2つの受容体（トランスマンブレンアクチベーターとカルシウムシグナル）を調整するシクロフィリンリガンド相互作用因子（TACI）およびB細胞成熟抗原（BCMA）を共有しています。さらに、BAFFはBAFF受容体に特異的に結合しますが、4月固有の想定受容体の性質はとらえどころのないままです。4月のTNF相同性ドメインはBCMAとTACIに結合しているのに対し、成熟したタンパク質のNH2末端に近い基本的なアミノ酸配列（QKQKQ）が4月固有の「受容体」に結合するために必要であることを示します。この相互作用者は、プロテオグリカンの負に帯電した硫酸化グリコサミノグリカン側鎖として特定されました。T細胞株はほとんど4月に結合しましたが、グリコサミノグリカンが豊富なシンデカンまたはグリピカンの異所性発現は、これらの細胞に4月の基本シーケンスに完全に依存している高い結合能力を与えました。さらに、シンデカン-1陽性血漿細胞とプロテオグリカンが豊富な非ヘマトポエエチック細胞は、4月に高い特異的でヘパリン感受性の結合を示しました。BAFFと4月の阻害は、BAFFだけではなく、骨髄への新たに形成された血漿細胞の生存および/または移動を妨げました。さらに、4月までのB細胞増殖の共刺激は、4月のオリゴマー化時にのみ有効でした。したがって、4月に細胞外マトリックスまたはプロテオグリカン陽性細胞に結合する4月が4月のオリゴマー化を誘導するモデルを提案します。これは、TACIおよび/またはBCMAを介した活性化、移動、または生存シグナルのトリガーの前提条件です。

B cell activating factor of the tumor necrosis factor (TNF) family (BAFF) and a proliferation-inducing ligand (APRIL) are closely related ligands within the TNF superfamily that play important roles in B lymphocyte biology. Both ligands share two receptors--transmembrane activator and calcium signal--modulating cyclophilin ligand interactor (TACI) and B cell maturation antigen (BCMA)--that are predominantly expressed on B cells. In addition, BAFF specifically binds BAFF receptor, whereas the nature of a postulated APRIL-specific receptor remains elusive. We show that the TNF homology domain of APRIL binds BCMA and TACI, whereas a basic amino acid sequence (QKQKKQ) close to the NH2 terminus of the mature protein is required for binding to the APRIL-specific "receptor." This interactor was identified as negatively charged sulfated glycosaminoglycan side chains of proteoglycans. Although T cell lines bound little APRIL, the ectopic expression of glycosaminoglycan-rich syndecans or glypicans conferred on these cells a high binding capacity that was completely dependent on APRIL's basic sequence. Moreover, syndecan-1-positive plasma cells and proteoglycan-rich nonhematopoietic cells displayed high specific, heparin-sensitive binding to APRIL. Inhibition of BAFF and APRIL, but not BAFF alone, prevented the survival and/or the migration of newly formed plasma cells to the bone marrow. In addition, costimulation of B cell proliferation by APRIL was only effective upon APRIL oligomerization. Therefore, we propose a model whereby APRIL binding to the extracellular matrix or to proteoglycan-positive cells induces APRIL oligomerization, which is the prerequisite for the triggering of TACI- and/or BCMA-mediated activation, migration, or survival signals.