潜在的な抗炎症剤としてのホスホリパーゼA2阻害剤

ホスホリパーゼA（2）（PLA（2）） - 膜リン脂質の触媒加水分解は、遊離脂肪酸、最も重要なことにアラキドン酸、およびリソホリン脂質の化学量論的産生をもたらします。これらのリン脂質代謝物はどちらも、エイコサノイドや血小板活性化因子（PAF）などの炎症性メディエーターの前駆体として機能します。非ステロイド性抗炎症薬がプロスタグランジン合成を阻害することが最初に発見されたため、保護的役割を維持しながらアラキドン酸の炎症性代謝物の産生を選択的に阻害するために、膨大な量の薬物開発が行われました。この研究は、誘導性の炎症性COX酵素に作用するが、COX-1を介して媒介される細胞の構成的プロスタグランジン合成に影響を与えない選択的シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤の発生に至りました。潜在的な抗炎症剤としてのPLA（2）阻害剤の開発は、PLA（3）による膜リン脂質からのアラキドン酸の放出がエイコサノイド産生の速度制限因子の1つであるため、広範囲に追求されています。エイコサノイドの産生に加えて、PLA（2）触媒膜リン脂質加水分解は、強力な炎症剤であるPAFの生成の開始ステップでもあります。したがって、PLA（2）活性の阻害は、理論的には、より効果的な抗炎症アプローチであるべきです。しかし、炎症性代謝物の産生に選択的であり、PLA（2）の有益な特性を阻害しない阻害剤を開発することは、これまでとらえどころのないことが証明されています。このレビューでは、PLA（2）活性を阻害するために現在使用されているエージェントに焦点を当て、治療の可能性を調査します。

Phospholipase A(2) (PLA(2))-catalyzed hydrolysis of membrane phospholipids results in the stoichiometric production of a free fatty acid, most importantly arachidonic acid, and a lysophospholipid. Both of these phospholipid metabolites serve as precursors for inflammatory mediators such as eicosanoids or platelet-activating factor (PAF). Since it was initially discovered that non-steroidal anti-inflammatory drugs inhibit prostaglandin synthesis, a vast amount of drug development has been performed to selectively inhibit the production of the inflammatory metabolites of arachidonic acid while preserving their protective role. This research has culminated in the development of selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors that act on the inducible, inflammatory COX enzyme, but do not affect the constitutive prostaglandin synthesis in cells that is mediated via COX-1. The development of PLA(2) inhibitors as potential anti-inflammatory agents has also been extensively pursued since the release of arachidonic acid from membrane phospholipids by PLA(3) is one of the rate-limiting factors for eicosanoid production. In addition to the production of eicosanoids, PLA(2)-catalyzed membrane phospholipid hydrolysis is also the initiating step in the generation of PAF, a potent inflammatory agent. Thus, inhibition of PLA(2) activity should, in theory, be a more effective anti-inflammatory approach. However, developing an inhibitor that would be selective for the production of inflammatory metabolites and not inhibit the beneficial properties of PLA(2) has so far proved to be elusive. This review will focus on agents used currently to inhibit PLA(2) activity and will explore their possible therapeutic use.