Interleukin-6は肝臓で亜鉛輸送体ZIP14を調節し、急性期反応の血管症に貢献します

感染と炎症は、低亜塩素症と過圧性を含む全身反応を引き起こします。後者には、ヘプシジンによる鉄輸送体フェロポルチン1の調節が含まれます。血漿亜鉛の減少のメカニズムは不明です。2つの亜鉛輸送体遺伝子ファミリー（ZNTおよびZIP）の転写産物は、テルペンティン誘発性炎症とLPS投与後のマウス肝臓の調節のためにスクリーニングされました。ZIP14 mRNAは、炎症とLPSによって最も上方制御されるトランスポーター転写産物でした。IL-6ノックアウト（IL-6（ - / - ））マウスは、亜亜鉛系またはZIP14の誘導を伴うZIP14のいずれかを示しませんでした。ただし、IL-6（ - / - ）マウスでは、LPSはより穏やかな血管系反応を生成しましたが、ZIP14誘導は生成されませんでした。北部の分析では、ZIP14のアップレギュレーションが肝臓に特異的であり、1つの主要な転写産物が示されました。細胞外ZIP14エピトープへの抗体を使用した免疫組織化学は、肝細胞の原形質膜でのLPSとテルペンティンの両方がZIP14の存在量の増加を示しました。IL-6は、原発性肝細胞培養でZIP14の発現を増加させ、原形質膜へのタンパク質の局在化をもたらしました。MZIP14 cDNAのヒト胚性腎臓細胞へのトランスフェクションは、遊離Zn（2+）および（65）Zn蓄積のための蛍光プローブの両方で測定されるように亜鉛取り込みを増加させ、メタロチオネインmRNA誘導はすべて、ZIP14が亜鉛インポーターとして機能することを示しています。。ZIP14は、トランスフェクトされた細胞の原形質膜に局在していました。これらのin vivoおよびin vitroの実験は、ZIP14発現がIL-6を介して上方制御され、この亜鉛輸送体が炎症と感染に対する急性期反応に伴う血管減少症の原因となるメカニズムに大きな役割を果たす可能性が高いことを示しています。

Infection and inflammation produce systemic responses that include hypozincemia and hypoferremia. The latter involves regulation of the iron transporter ferroportin 1 by hepcidin. The mechanism of reduced plasma zinc is not known. Transcripts of the two zinc transporter gene families (ZnT and Zip) were screened for regulation in mouse liver after turpentine-induced inflammation and LPS administration. Zip14 mRNA was the transporter transcript most up-regulated by inflammation and LPS. IL-6 knockout (IL-6(-/-)) mice did not exhibit either hypozincemia or the induction of Zip14 with turpentine inflammation. However, in IL-6(-/-) mice, LPS produced a milder hypozincemic response but no Zip14 induction. Northern analysis showed Zip14 up-regulation was specific for the liver, with one major transcript. Immunohistochemistry, using an antibody to an extracellular Zip14 epitope, showed both LPS and turpentine increased abundance of Zip14 at the plasma membrane of hepatocytes. IL-6 produced increased expression of Zip14 in primary hepatocytes cultures and localization of the protein to the plasma membrane. Transfection of mZip14 cDNA into human embryonic kidney cells increased zinc uptake as measured by both a fluorescent probe for free Zn(2+) and (65)Zn accumulation, as well as by metallothionein mRNA induction, all indicating that Zip14 functions as a zinc importer. Zip14 was localized in plasma membrane of the transfected cells. These in vivo and in vitro experiments demonstrate that Zip14 expression is up-regulated through IL-6, and that this zinc transporter most likely plays a major role in the mechanism responsible for hypozincemia that accompanies the acute-phase response to inflammation and infection.