免疫調節タンパク質B7-H4は、乳がんおよび卵巣癌で過剰発現し、上皮細胞形質転換を促進します

B7-H4タンパク質は、さまざまな免疫細胞の表面に発現し、T細胞応答の負の調節因子として機能します。腫瘍で上方制御された遺伝子を発見するためのゲノム努力を通じて、B7-H4（DD-O110）を独立して特定しました。ここでは、癌におけるB7-H4タンパク質の新しい機能的役割について説明します。B7-H4 mRNAとタンパク質は、正常組織では比較的少ない、またはまったく発現されないヒト漿液性卵巣癌および乳がんで過剰発現していることを示しています。B7-H4タンパク質は広範囲にグリコシル化され、腫瘍細胞の表面に示されており、上皮細胞の悪性形質転換を促進する際のB7-H4の直接的な役割の最初の実証を提供します。内因性B7-H4発現がほとんどないヒト卵巣癌細胞株におけるB7-H4の過剰発現は、SCIDマウスの腫瘍形成を増加させました。一方、B7-H4の過剰発現はアノイキスから上皮細胞を保護したが、乳癌細胞株におけるB7-H4 mRNAのsiRNAを介したノックダウンおよびタンパク質発現は、カスパーゼ活性とアポトーシスを増加させた。B7-H4の制限された正常組織分布、乳がんおよび卵巣癌の大部分での過剰発現、および形質転換における機能活性は、この細胞表面タンパク質を治療介入の新しい標的として検証します。B7-H4を対象とした治療抗体戦略は、ヒト卵巣癌および乳房がんの成長と進行を阻害するエキサイティングな機会を提供する可能性があります。

B7-H4 protein is expressed on the surface of a variety of immune cells and functions as a negative regulator of T cell responses. We independently identified B7-H4 (DD-O110) through a genomic effort to discover genes upregulated in tumors and here we describe a new functional role for B7-H4 protein in cancer. We show that B7-H4 mRNA and protein are overexpressed in human serous ovarian cancers and breast cancers with relatively little or no expression in normal tissues. B7-H4 protein is extensively glycosylated and displayed on the surface of tumor cells and we provide the first demonstration of a direct role for B7-H4 in promoting malignant transformation of epithelial cells. Overexpression of B7-H4 in a human ovarian cancer cell line with little endogenous B7-H4 expression increased tumor formation in SCID mice. Whereas overexpression of B7-H4 protected epithelial cells from anoikis, siRNA-mediated knockdown of B7-H4 mRNA and protein expression in a breast cancer cell line increased caspase activity and apoptosis. The restricted normal tissue distribution of B7-H4, its overexpression in a majority of breast and ovarian cancers and functional activity in transformation validate this cell surface protein as a new target for therapeutic intervention. A therapeutic antibody strategy aimed at B7-H4 could offer an exciting opportunity to inhibit the growth and progression of human ovarian and breast cancers.