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SMAおよびMAD関連タンパク質3（SMAD3）は、細胞の増殖や分化などの細胞応答の多様なセットを示す形質転換因子ベータ（TGF-BETA）ファミリーの成長因子ファミリーの細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たします。SMAD3には、N末端MAD相同性（MH）1およびC末端MH2ドメインがあります。MH2ドメインは、Smad3のMH2ドメインがいくつかの転写補因子およびI型TGFベータ受容体（TBETAR-I）との相互作用に関与しているため、TGFベータ誘発転写活性化に不可欠です。この研究では、SMAD3 MH2ドメインにおける4つのリジン残基（Lys-333、Lys-341、Lys-378、およびLys-409）の役割を調べました。リジン（K）-378へのアルギニン（R）（K378R）の変異は、活性Tbetar-IによるTbetar-I、リン酸化、転写活性化との相互作用を廃止しました。K341R変異体はまた、細胞質に静止することによりTGF-beta誘導転写を刺激することに失敗しました。しかし、K409R変異体は、P300/CBPなどの共活動因子とのより強力な相互作用により、より高い転写活性を示しました。さらに、K341RとK378R変異体の両方は、内因性TGF-betaシグナルのTGF-beta誘導標的遺伝子の支配的陰性阻害剤として作用します。したがって、SMAD3 MH2ドメインのリジン残基は、TGF-BETAシグナルの転写調節に重要な役割を果たします。
SMAおよびMAD関連タンパク質3（SMAD3）は、細胞の増殖や分化などの細胞応答の多様なセットを示す形質転換因子ベータ（TGF-BETA）ファミリーの成長因子ファミリーの細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たします。SMAD3には、N末端MAD相同性（MH）1およびC末端MH2ドメインがあります。MH2ドメインは、Smad3のMH2ドメインがいくつかの転写補因子およびI型TGFベータ受容体（TBETAR-I）との相互作用に関与しているため、TGFベータ誘発転写活性化に不可欠です。この研究では、SMAD3 MH2ドメインにおける4つのリジン残基（Lys-333、Lys-341、Lys-378、およびLys-409）の役割を調べました。リジン（K）-378へのアルギニン（R）（K378R）の変異は、活性Tbetar-IによるTbetar-I、リン酸化、転写活性化との相互作用を廃止しました。K341R変異体はまた、細胞質に静止することによりTGF-beta誘導転写を刺激することに失敗しました。しかし、K409R変異体は、P300/CBPなどの共活動因子とのより強力な相互作用により、より高い転写活性を示しました。さらに、K341RとK378R変異体の両方は、内因性TGF-betaシグナルのTGF-beta誘導標的遺伝子の支配的陰性阻害剤として作用します。したがって、SMAD3 MH2ドメインのリジン残基は、TGF-BETAシグナルの転写調節に重要な役割を果たします。
Sma and MAD-related protein 3 (Smad3) plays a key role in the intracellular signaling of the transforming growth factor-beta (TGF-beta) family of growth factors, which exhibits a diverse set of cellular responses, including cell proliferation and differentiation. Smad3 has the N-terminal Mad homology (MH) 1 and the C-terminal MH2 domains. MH2 domain is essential for the TGF-beta-induced transcriptional activation, because the MH2 domain of Smad3 is involved in the interactions with several transcriptional cofactors as well as the type I TGF-beta receptor (TbetaR-I). In this study, we examined the roles for four lysine residues (Lys-333, Lys-341, Lys-378, and Lys-409) in the Smad3 MH2 domain. Mutation of the lysine (K)-378 to arginine (R) (K378R) abolished the interaction with TbetaR-I, phosphorylation, transcriptional activation by an active TbetaR-I. The K341R mutant also failed to stimulate TGF-beta-induced transcription by resting in the cytoplasm. However, the K409R mutant showed a higher transcriptional activity by stronger interactions with co-activators, such as p300/CBP. Furthermore, both the K341R and K378R mutants act as dominant-negative inhibitors in the TGF-beta-induced target genes of endogenous TGF-beta signal. Thus, the lysine residues of Smad3 MH2 domain play important roles in the transcriptional regulation of TGF-beta signals through TbetaR-I.
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