カンナビノイド耐性の発達における脂質と脂質シグナル伝達の役割

Delta9-Tetrahydrocannabinol（THC）などのカンナビノイドアゴニストは、中枢神経系と周辺の両方で幅広い薬理学的効果をもたらします。THCなどのカンナビノイドの最も顕著な特徴の1つは、この物質を動物に繰り返し投与すると生成できる耐性の大きさです。比較的控えめな投与レジメンは、積極的な治療で100倍以上の耐性を得ることができるが、積極的な耐性を生成することができます。カンナビノイド耐性は、マリファナの使用の健康への影響との関連性を確立するために非常に広範囲に研究されていますが、カンナビノイドの作用メカニズムを理解する上で貴重な戦略であることが証明されています。2つの受容体サブタイプ、CB1およびCB2、関連シグナル伝達経路、エンドカンナビノイド（アナンダミドおよび2-アラキドノイルグリセロール）、およびその合成および生分解経路を含むエンドカンナビノイド系の発見は、カンナビノイドトーランスのメカニズムを体系的に評価する手段を提供しました。CB1カンナビノイド受容体が、セカンドメッセンジャーシステムからの分離とともに、カンナビノイド耐性の状態でダウンレギュレートされていることはよく知られています。エンドカンナビノイドレベルは、耐性の発生中に選択された脳領域でも変化します。現在、カンナビノイドレベルの変化につながる生物学的信号に関しては、現在、カンナビノイドレベルがエンドカンナビノイドレベルにある可能性があると推測することは合理的ですが。また、エンドカンナビノイドの合成および分解経路が耐性状態でどの程度変化しているかにも知られていません。脳が脂肪酸アミドとグリセロールに豊富であるという発見は、これらの脂質が内因性アナビノイド系にどのような役割を果たしているかについて疑問を提起します。これらの脂質の一部は、エンドカンナビノイド代謝経路を利用し、同様の薬理学的効果を生成し、アナンダミドと2-アラキドノイルグリセロールの作用を調節することができます。さらに、アラキドン酸のドーパミン、グリシン、およびセロトニンコンジュゲートがあり、エンドカンナビノイドの作用にも寄与する可能性があります。カンナビノイド耐性におけるこれらの脂質の系統的検査は、エンドカンナビノイド系との生理学的関連性に光を当てる可能性があります。

Cannabinoid agonists such as Delta9-tetrahydrocannabinol (THC) produce a wide range of pharmacological effects both in the central nervous system and in the periphery. One of the most striking features of cannabinoids such as THC is the magnitude to tolerance that can be produced upon repetitive administration of this substance to animals. Relatively modest dosing regimens are capable of producing significant tolerance, whereas greater than 100-fold tolerance can be obtained with aggressive treatments. While cannabinoid tolerance has been studied quite extensively to establish its relevance to the health consequences of marijuana use, it has also proven to be a valuable strategy in understanding the mechanism of action of cannabinoids. The discovery of the endocannabinoid system that contains two receptor subtypes, CB1 and CB2, associated signaling pathways, endocannabinoids (anandamide and 2-arachidonoylglycerol) and their synthetic and degradative pathways has provided a means of systematically evaluating the mechanism of cannabinoid tolerance. It is well known that the CB1 cannabinoid receptor is down-regulated in states of cannabinoid tolerance along with uncoupling from its second messenger systems. Endocannabinoid levels are also altered in selected brain regions during the development of tolerance. While it is reasonable to speculate that a likely relationship exists between receptor and endocannabinoid levels, at present, little is known regarding the biological signal that leads to alterations in endocannabinoid levels. It is also unknown to what degree synthetic and degradative pathways for the endocannabinoids are altered in states of tolerance. The discovery that the brain is abundant in fatty acid amides and glycerols raises the question as to what roles these lipids contribute to the endocannabinoid system. Some of these lipids also utilize the endocannabinoid metabolic pathways, produce similar pharmacological effects, and are capable of modulating the actions of anandamide and 2-arachidonoylglycerol. In addition, there are dopamine, glycine, and serotonin conjugates of arachidonic acid that may also contribute to the actions of endocannabinoids. A systematic examination of these lipids in cannabinoid tolerance might shed light on their physiological relevance to the endocannabinoid system.