マウス糖尿病性腎症は、重ね合わせの急性腎不全から分離できますか？

背景：ストレプトゾトシン（STZ）は、一般的に実験的な動物モデルで糖尿病を誘導するために使用されますが、細胞毒性効果を伴うことはありません。この研究は、（1）STZの最適な用量と投与経路を決定して、野生型マウスの糖尿病性腎症を誘導するが、STZの細胞毒性効果に起因する同時の急性腎損傷はありません。 方法：雄のBALB/Cマウスは（1）STZ（腹腔内注射による225 mg/kg）を受けました。または（2）5日間離れた2回のSTZ（150 mg/150 mg/kg; 75 mg/150 mg/kg; 75 mg/75 mg/kg;および静脈内注射による100 mg/100 mg/kg）。マウスの別の株であるC57BL/6JもSTZを投与されました（200 mg/kg静脈内または腹腔内）。腎機能と組織学は、糖尿病の誘導後、1、2、4、および8週に調べられました。最初の最適化研究では、1週目または2週目に動物を犠牲にし、急性腎障害について調べた組織学を犠牲にしました。 結果：225 mg/kgのSTZの単一腹腔内注射に続いて、動物の3分の2のみが高血糖を発症しましたが、モデルは2週目の急性尿細管壊死（ATN）の焦点領域に関連していました。糖尿病後。最適な糖尿病剤と経路（5日間離れた静脈内注射による75 mg/150 mg/kg）で、すべてのマウスが糖尿病を発症し、ATNは組織学的に観察されませんでした。しかし、このレジメンがあっても、糸球体ろ過率（GFR）は2週目から著しく損なわれました。このレジメンには、尿細管および糸球体肥大、メサンギア領域の拡大、間質マクロファージ、CD4+およびCD8+ Tセル蓄積など、進行性の組織学的変化が伴いました。 結論：STZ用量の慎重な最適化により、安定した再現性のある糖尿病マウスモデルが確立されました。しかし、この最適化されたモデルでさえ、腎機能障害が観察されました。ATNと機能障害の頻度は、ATNが厳密に除外されていない報告から引き出された実験的糖尿病性腎症に関する結論に疑問を投げかけます。

BACKGROUND: Streptozotocin (STZ) is commonly used to induce diabetes in experimental animal models, but not without accompanying cytotoxic effects. This study was undertaken to (1) determine an optimal dose and administration route of STZ to induce diabetic nephropathy in wild-type mice but without the concurrent acute renal injury resulting from cytotoxic effects of STZ and (2) evaluate the pattern of tubular injury and interstitial inflammation in this model. METHODS: Male Balb/c mice received either (1) STZ (225 mg/kg by intraperitoneal injection.); or (2) two doses of STZ 5 days apart (150 mg/150 mg/kg; 75 mg/150 mg/kg; 75 mg/75 mg/kg; and 100 mg/100 mg/kg by intravenous injection). Another strain of mice, C57BL/6J, also received STZ (200 mg/kg intravenously or intraperitoneally). Renal function and histology were examined at weeks 1, 2, 4, and 8 after induction of diabetes. In initial optimization studies, animals were sacrificed at week 1 or week 2 and histology examined for acute renal injury. RESULTS: Following a single intraperitoneal injection of 225 mg/kg of STZ, only two thirds of animals developed hyperglycemia, yet the model was associated with focal areas of acute tubular necrosis (ATN) at week 2. ATN was also observed in C57BL/6J mice given a single intravenous or intraperitoneal dose of STZ (200 mg/kg), at week 2 post-diabetes. At an optimal diabetogenic dose and route (75 mg/150 mg/kg by intravenous injection 5 days apart), all mice developed diabetes and no ATN was observed histologically. However, even with this regimen, glomerular filtration rate (GFR) was significantly impaired from week 2. This regimen was accompanied by progressive histologic changes, including tubular and glomerular hypertrophy, mesangial area expansion, as well as interstitial macrophage, CD4+ and CD8+ T-cell accumulation. CONCLUSION: By careful optimization of STZ dose, a stable and reproducible diabetic murine model was established. However, even in this optimized model, renal functional impairment was observed. The frequency of ATN and functional impairment casts doubt on conclusions about experimental diabetic nephropathy drawn from reports in which ATN has not been excluded rigorously.