ピタバスタチンの胆汁排泄におけるBCRP（ABCG2）の関与

新規の強力な3-ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムAレダクターゼ阻害剤であるピタバスタチンは、肝臓に選択的に分布し、ラットの変化した形で胆汁に排泄されます。肝臓の取り込みは主に有機陰イオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1によって媒介されるのに対し、胆汁排泄メカニズムは明らかにされていないことを以前に報告しました。本研究では、ピタバスタチンの胆汁排泄における乳癌抵抗性タンパク質（BCRP）の役割を調査しました。ヒトおよびマウスのBCRP発現膜小胞によるピタバスタチンのATP依存性摂取は、それぞれ5.73および4.77マイクロームのkm値を持つコントロール小胞と比較して有意に高かった。BCRP1 - / - マウスにおけるピタバスタチンの胆汁排泄クリアランスは、対照マウスの10分の1に減少しました。ピタバスタチンの胆汁排泄は、コントロールとEISAI双酸性ラットの間で変化しておらず、多剤耐性タンパク質（MRP）2のわずかな寄与を示しています。この観察結果は、より疎水性スタチン、プラヴァスタチンの場合、それとは根本的に異なります。MRP2による。これらのデータは、ピタバスタチンの胆道クリアランスがマウスのBCRPによって主に説明できることを示唆しています。ヒトの場合、ピタバスタチンの経細胞輸送は、OATP1B1およびヒトの小物排出トランスポーターを発現するマディンダルビーイヌ腎臓II細胞で決定されました。Pitavastatinの有意な基底からAPICal輸送がOATP1B1/MDR1およびOATP1B1/MRP2二重トランスフェクタントで観察され、OATP1B1/BCRP二重トランスフェクタントは、ヒトにおけるピタバスタチンの胆汁排泄物における複数のトランスポーターの関与を暗示しています。これは、スタチンの胆汁排泄が主にMRP2によって媒介されるという以前の信念とは対照的です。

Pitavastatin, a novel potent 3-hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor, is distributed selectively to the liver and excreted into bile in unchanged form in rats. We reported previously that the hepatic uptake is mainly mediated by organic anion transporting polypeptide (OATP) 1B1, whereas the biliary excretion mechanism remains to be clarified. In the present study, we investigated the role of breast cancer resistance protein (BCRP) in the biliary excretion of pitavastatin. The ATP-dependent uptake of pitavastatin by human and mouse BCRP-expressing membrane vesicles was significantly higher compared with that by control vesicles with Km values of 5.73 and 4.77 microM, respectively. The biliary excretion clearance of pitavastatin in Bcrp1-/- mice was decreased to one-tenth of that in control mice. The biliary excretion of pitavastatin was unchanged between control and Eisai hyperbilirubinemic rats, indicating a minor contribution of multidrug resistance-associated protein (Mrp) 2. This observation differs radically from that for a more hydrophilic statin, pravastatin, of which biliary excretion is largely mediated by Mrp2. These data suggest that the biliary clearance of pitavastatin can be largely accounted for by BCRP in mice. In the case of humans, transcellular transport of pitavastatin was determined in the Madin-Darby canine kidney II cells expressing OATP1B1 and human canalicular efflux transporters. A significant basal-to-apical transport of pitavastatin was observed in OATP1B1/MDR1 and OATP1B1/MRP2 double transfectants as well as OATP1B1/BCRP double transfectants, implying the involvement of multiple transporters in the biliary excretion of pitavastatin in humans. This is in contrast to a previous belief that the biliary excretion of statins is mediated mainly by MRP2.