インドルアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）の阻害は、HIV-1脳炎の動物モデルにおけるウイルス感染マクロファージの除去を促進します

インドルアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）は、トリプトファン代謝のキヌレニン経路における速度制限酵素です。IDO活性は、リンパ球の増殖を阻害する能力、およびキノリン酸およびその他の毒素の生成による神経毒性との免疫抑制と関連しています。IDOはHIV-1感染によってマクロファージで誘導され、HIV-1脳炎（HIVE）を伴うヒト脳組織のマクロファージで調節されています。HIVEのモデルを使用して、IDO阻害剤1-メチル-D-トリプトファン（1-MT）が細胞毒性Tリンパ球（CTL）の生成に影響を与え、脳からのウイルス感染マクロファージのクリアランスに影響を与える可能性があるかどうかを調査しました。重度の免疫不全マウスをヒト末梢血リンパ球で再構成し、脳炎は自家HIV-1感染単球由来マクロファージ（MDM）の頭蓋内注射により誘導されました。1-MTで処理した動物は、コントロールと比較して、末梢血におけるヒトCD3+、CD8+、CD8+/インターフェロンガンマ+T細胞、およびHIV-1（GAG/POL）特異的CTLの数が増加したことを示しました。大脳基底核でのMDM注射後の2週目に、1-MTで処理したマウスは、未処理のコントロールと比較してHIV-1感染MDMを含む脳の領域でCD8+ Tリンパ球の2倍の増加を示しました。3週目までに、1-MT処理マウスでは、コントロールと比較して脳のHIV感染MDMの89％減少が示されました。したがって、HIVEにおける免疫抑制IDO活性の操作は、HIV-1特異的CTLの生成を促進し、脳内のHIV-1感染マクロファージの除去につながる可能性があります。

Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is the rate-limiting enzyme in the kynurenine pathway of tryptophan metabolism. IDO activity is linked with immunosuppression by its ability to inhibit lymphocyte proliferation, and with neurotoxicity through the generation of quinolinic acid and other toxins. IDO is induced in macrophages by HIV-1 infection, and it is up regulated in macrophages in human brain tissue with HIV-1 encephalitis (HIVE). Using a model of HIVE, we investigated whether IDO inhibitor 1-methyl-d-tryptophan (1-MT) could affect the generation of cytotoxic T lymphocytes (CTLs) and clearance of virus-infected macrophages from the brain. Severe combined immunodeficient mice were reconstituted with human peripheral blood lymphocytes, and encephalitis was induced by intracranial injection of autologous HIV-1-infected monocyte-derived macrophages (MDMs). Animals treated with 1-MT demonstrated increased numbers of human CD3+, CD8+, CD8+/interferon-gamma+ T cells, and HIV-1(gag/pol)-specific CTLs in peripheral blood compared with controls. At week 2 after MDM injection in the basal ganglia, mice treated with 1-MT showed a 2-fold increase in CD8+ T lymphocytes in the areas of the brain containing HIV-1-infected MDMs compared with untreated controls. By week 3, 1-MT-treated mice showed 89% reduction in HIV-infected MDMs in brain as compared with controls. Thus, manipulation of immunosuppressive IDO activity in HIVE may enhance the generation of HIV-1-specific CTLs, leading to elimination of HIV-1-infected macrophages in brain.