カスパーゼ8の標的活性化による脂肪アポトーシス：誘導性および可逆的な脂肪剤の新しいマウスモデルモデル

最初の誘導性「脂肪のない」モデルシステムの生成と特性評価、脂肪ATTACマウス（カスパーゼ8の標的活性化による脂肪アポトーシス）について説明します。このトランスジェニックマウスは、野生型の同腹仔と同じように発達します。脂肪細胞のアポトーシスは、FK1012アナログの投与により、あらゆる発達段階で誘導され、膜結合、脂肪細胞特異的カスパーゼ8-FKBP融合タンパク質の二量体化につながります。二量体投与から2週間以内に、脂肪ATTACマウスは、循環するアディポカインの近くのノックアウトレベルを示し、脂肪組織のレベルを著しく低下させます。脂肪ATTACマウスはグルコース不耐症であり、基底およびエンドトキシン刺激の全身性炎症が減少し、グルコース刺激インスリン分泌に対する反応性が低く、レプチンの効果とは無関係に食物摂取量の増加を示しています。最も重要なことは、機能性脂肪細胞が治療の停止時に回復し、in vivoでの脂肪生成の研究を可能にすること、および複数の生理学的機能と病理学的状態の調節における脂肪細胞の重要性の詳細な調査を可能にすることを示しています。

We describe the generation and characterization of the first inducible 'fatless' model system, the FAT-ATTAC mouse (fat apoptosis through targeted activation of caspase 8). This transgenic mouse develops identically to wild-type littermates. Apoptosis of adipocytes can be induced at any developmental stage by administration of a FK1012 analog leading to the dimerization of a membrane-bound, adipocyte-specific caspase 8-FKBP fusion protein. Within 2 weeks of dimerizer administration, FAT-ATTAC mice show near-knockout levels of circulating adipokines and markedly reduced levels of adipose tissue. FAT-ATTAC mice are glucose intolerant, have diminished basal and endotoxin-stimulated systemic inflammation, are less responsive to glucose-stimulated insulin secretion and show increased food intake independent of the effects of leptin. Most importantly, we show that functional adipocytes can be recovered upon cessation of treatment, allowing the study of adipogenesis in vivo, as well as a detailed examination of the importance of the adipocyte in the regulation of multiple physiological functions and pathological states.