発癌性ホスファターゼPPM1DによるATM/ATRを介したDNA損傷応答の逆転

真核細胞は、DNA損傷に反応し、その損傷を効率的に修復し、細胞を有害な突然変異、ゲノム不安定性、癌状態への変換から保護する洗練された細胞シグナル伝達経路を進化させました。ATMおよびATRセリン/スレオニンキナーゼは、細胞周期チェックポイントの施行や損傷したDNAの直接修復を含む、DNA損傷応答のすべての側面を媒介するシグナル伝達分子の配列のリン酸化を通じて、DNA損傷シグナルの主要なセンサーとトランスデューサーです。2C型セリン/スレオニンホスファターゼPPM1D（またはWIP1）が、ATM/ATR-リン酸化タンパク質P53およびCHK1のリン酸化状態を逆転できることを示しました。PPM1DによるP53とCHK1のこの脱リン酸化は、機能活性の低下をもたらし、DNA損傷誘発細胞周期のチェックポイントとDNA修復のいくつかの側面の抑制を伴う可能性があります。PPM1DはDNA損傷に応じてP53によって転写的に活性化されるため、PPM1DはPPM1Dが少なくとも4つの異なる分子メカニズムによってP53活性を阻害できるようになったため、P53負のフィードバック調節ループの重要な成分として機能する可能性があります。これは、野生型p53対立遺伝子を常に保持するヒト乳癌のサブセットでPPM1Dが増幅および過剰発現される理由を説明するかもしれません。PPM1Dは、損傷の修復後、細胞をより正常なストレス状態に戻すDNA損傷応答の恒常性調節因子であると仮定します。

The eukaryotic cell has evolved a sophisticated set of cell signaling pathways that respond to DNA damage and efficiently repair that damage, protecting the cell from deleterious mutations, genomic instability, and transformation into a cancerous state. The ATM and ATR serine/threonine kinases are key sensors and transducers of DNA damage signals through phosphorylation of an array of signaling molecules that mediate all aspects of the DNA damage response, including enforcement of cell cycle checkpoints and direct repair of damaged DNA. We have shown that a type 2C serine/threonine phosphatase, PPM1D (or Wip1), can reverse the phosphorylation status of ATM/ATR-phosphorylated proteins p53 and Chk1. This dephosphorylation of p53 and Chk1 by PPM1D may result in reduced functional activities and is accompanied by suppression of DNA damage-induced cell cycle checkpoints and some aspects of DNA repair. Because PPM1D is transcriptionally activated by p53 in response to DNA damage, PPM1D may serve as a critical component of a p53 negative feedback regulatory loop since it now appears that PPM1D can inhibit p53 activity by at least four different molecular mechanisms. This may explain why PPM1D is amplified and overexpressed in a subset of human breast cancers that invariably retain wild type p53 alleles. We hypothesize that PPM1D is a homeostatic regulator of the DNA damage response that returns the cell to a more normal unstressed state following repair of the damage.