リアノジン受容体へのカルスタビン結合を強化することは、心不全における心臓および骨格筋の機能を改善する

細胞内カルシウム放出と再取り込みの異常は、心不全（HF）の収縮性の低下の原因です。私たちは以前、心臓リアノジン受容体（RYR）がプロテインキナーゼA-hyperphopholiltlatedであり、HFの調節サブユニットカルスタビン-2の枯渇していることを示しました。さらに、骨格筋RYRの同様の変化は、HFの疲労性の増加に関連しています。CalstabinのRyrへの結合の回復がHFの心臓および骨格筋の機能障害を改善する可能性があるかどうかを判断するために、JTV519で心筋梗塞（MI）にさらされたWTおよびCalstabin-2-/ - マウスを治療しました。1,4-ベンゾチアゼピンであるJTV519は、カルシウムチャネル安定剤として知られる薬物のクラスのメンバーであり、以前はRYRへのカルスタビン結合を増加させることが示されています。MI後21日後の心エコー検査により、JTV519で処理されたWTマウス（45.8 +/- 5.1％）で駆出率が有意に増加したことが示されました（31.1 +/- 3.1％; P <0.05）。共免疫沈降実験により、JTV519処理されたWTマウスのRyr2チャネルに結合したカルスタビン-2の量の増加が明らかになりました。ただし、JTV519は、MIのカルスタビン-2-/ - マウスでこれらの有益な効果のいずれを示していませんでした。さらに、JTV519は、WTおよびCalstabin-2-/ - マウスの骨格筋疲労を改善し、Calstabin-1のRyr1への結合を増加させました。JTV519での治療は、カルスタビン-2 - / - マウスではなく、WTでの心機能を改善したという観察結果は、Ryr2へのカルスタビン-2結合が、障害の心臓の有益な効果に必要であることを示しています。JTV519は、RYRへのカルスタビン結合を増加させることにより、HFの心臓および骨格筋のミオパシーを治療する特定の方法を提供する可能性があると結論付けています。

Abnormalities in intracellular calcium release and reuptake are responsible for decreased contractility in heart failure (HF). We have previously shown that cardiac ryanodine receptors (RyRs) are protein kinase A-hyperphosphorylated and depleted of the regulatory subunit calstabin-2 in HF. Moreover, similar alterations in skeletal muscle RyR have been linked to increased fatigability in HF. To determine whether restoration of calstabin binding to RyR may ameliorate cardiac and skeletal muscle dysfunction in HF, we treated WT and calstabin-2-/- mice subjected to myocardial infarction (MI) with JTV519. JTV519, a 1,4-benzothiazepine, is a member of a class of drugs known as calcium channel stabilizers, previously shown to increase calstabin binding to RyR. Echocardiography at 21 days after MI demonstrated a significant increase in ejection fraction in WT mice treated with JTV519 (45.8 +/- 5.1%) compared with placebo (31.1 +/- 3.1%; P < 0.05). Coimmunoprecipitation experiments revealed increased amounts of calstabin-2 bound to the RyR2 channel in JTV519-treated WT mice. However, JTV519 did not show any of these beneficial effects in calstabin-2-/- mice with MI. Additionally, JTV519 improved skeletal muscle fatigue in WT and calstabin-2-/- mice with HF by increasing the binding of calstabin-1 to RyR1. The observation that treatment with JTV519 improved cardiac function in WT but not calstabin-2-/- mice indicates that calstabin-2 binding to RyR2 is required for the beneficial effects in failing hearts. We conclude that JTV519 may provide a specific way to treat the cardiac and skeletal muscle myopathy in HF by increasing calstabin binding to RyR.