外部暴露濃度から内量への移動：生理学的にベースの薬物動態由来の推定に基づく持続時間外挿

化学物質曝露による潜在的な人間の健康リスクは、適切な人間または動物のデータが利用できない条件下で頻繁に評価する必要があります。Haberのルール、C（外部暴露濃度）またはC（N）（Ten Berge Modification）x T（暴露期間）= K（一定の毒性効果）に基づく露出期間調整のデフォルト方法は、予測について批判されていますエラー。持続時間調整に対する有望な代替アプローチは、内部用量、つまりターゲット組織の用量レベルの等価性に基づいています。生理学的にベースの薬物動態（PBPK）の用量の推定値に基づく急性暴露ガイドラインレベル（AEGLS）の用量期間調整のための提案された方法論は、トリクロロエチレン（TCE）で示されています。この方法論のステップには、次のものが含まれます。（1）適切なPBPKモデルの選択と評価、または開発と評価。（2）内部用量の適切な尺度の決定。（3）臨界効果の外部暴露条件（濃度、持続時間）に起因する組織用量（ターゲット組織用量）のPBPKモデルとの推定。（4）関心のある曝露期間での標的組織用量に相当する組織用量を達成するために必要な外部暴露濃度の推定。（5）変動性と不確実性の原因の評価。TCEの場合、このPBPKモデリングアプローチにより、内部用量の推定に基づいて、TCEおよび用量期の調整の急性神経毒性効果を予測する用量指標の決定が可能になりました。

The potential human health risk(s) from chemical exposure must frequently be assessed under conditions for which adequate human or animal data are not available. The default method for exposure-duration adjustment, based on Haber's rule, C (external exposure concentration) or C(n) (the ten Berge modification) x t (exposure duration) = K (a constant toxic effect), has been criticized for prediction errors. A promising alternative approach to duration adjustment is based on equivalence of internal dose, that is, target-tissue dose levels, across different exposure durations. A proposed methodology for dose-duration adjustments for acute exposure guideline levels (AEGLs) based on physiologically based pharmacokinetic (PBPK) estimates of dose is illustrated with trichloroethylene (TCE). Steps in this methodology include: (1) selection and evaluation, or development and evaluation, of an appropriate PBPK model; (2) determination of an appropriate measure of internal dose; (3) estimation with the PBPK model of the tissue dose (the target tissue dose) resulting from the external exposure conditions (concentration, duration) of the critical effect; (4) estimation of the external exposure concentrations required to achieve tissue doses equivalent to the target tissue dose at exposure durations of interest; and (5) evaluation of sources of variability and uncertainty. For TCE, this PBPK modeling approach has allowed determination of dose metrics predictive of the acute neurotoxic effects of TCE and dose-duration adjustments based on estimates of internal dose.