TGN（SOD1-G93A）1GURマウスモデルの生存に対する背景と性別の影響ALSのモデル

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は進行性神経筋障害です。ALSのほとんどの症例は散発的ですが、10〜15％が家族性であり、このうち15〜20％が酵素Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ（SOD1）をコードする遺伝子の突然変異を持っています。特定のSOD1変異を有するALS患者の家族では、影響を受けるメンバーは、疾患の有意な不均一性と発症と重症度の大きな変動を示し、疾患発現の遺伝子修飾子があることを示唆しています。SOD1の変異体型を発現するトランスジェニックマウスは、ALS患者に見られる症状と同様の症状を示しています。G93a SOD1トランスジェニックマウスのコロニーでは、Jackson Laboratoriesがコロニーを維持するために使用するC57BL/6JXSJL/Jハイブリッドバックグラウンドよりも、C57BL/6Jバックグラウンドのマウスの軽量な表現型を観察しました。表現型に対する遺伝的背景の効果を調査するために、C57BL/6J（B6）とSJL/J（SJL）の2つの遺伝的背景にコネチカル系統を構築しました。ハイブリッドC57BL/6JXSJL/Jの背景と比較して、これらのコンジェニックラインの生存に対する背景と性別の影響を報告します。ハイブリッドB6/SJLバックグラウンドにおけるG93A SOD1マウスの平均生存率は130日で、女性は男性よりもかなり長く生存していました。ハイブリッドB6/SJLのバックグラウンドと比較すると、SJLバックグラウンドでのマウスの生存が大幅に減少し、生存率の性差が維持されました。一方、B6のバックグラウンドでの平均生存率は大幅に増加し、B6/SJLおよびSJLのバックグラウンドとは対照的に、男性と女性の間で生存率に差はありませんでした。導入遺伝子のコピー数は、すべての動物で検証され、観察された表現型の違いがコピー数の変化によるものではないことを確認しました。これは、G93A SOD1導入遺伝子がSJL/Jのバックグラウンドに配置され、導入遺伝子がC57BL/6Jのバックグラウンドに配置されたときの性別の影響を失うことで生存率の増加を延長した最初の報告です。

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neuromuscular disorder. While most cases of ALS are sporadic, 10-15% are familial, and of these 15-20% possess a mutation in the gene that codes for the enzyme Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1). In families of ALS patients with specific SOD1 mutations, affected members demonstrate significant heterogeneity of disease and a large variation in age of onset and severity, suggesting that there are genetic modifiers of disease expression. Transgenic mice expressing mutant forms of SOD1 demonstrate symptoms similar to those seen in patients with ALS. We have observed in our colony of G93A SOD1 transgenic mice a milder phenotype in mice in a C57BL/6J background than the C57BL/6JxSJL/J hybrid background used by Jackson Laboratories to maintain their colony. To investigate the effect of genetic background on phenotype, we have constructed congenic lines on two genetic backgrounds, C57BL/6J (B6) and SJL/J (SJL). We report the influence of background and gender on the survival of these congenic lines compared to the hybrid C57BL/6JxSJL/J background. The mean survival of G93A SOD1 mice in the hybrid B6/SJL background was 130 days, with females surviving significantly longer than males. When compared to the hybrid B6/SJL background, the survival of mice in the SJL background significantly decreased, and the gender difference in survival was maintained. On the other hand, mean survival in the B6 background significantly increased, and in contrast to the B6/SJL and SJL backgrounds, there was no difference in survival between males and females. Transgene copy numbers were verified in all animals to ensure that any phenotypic differences observed were not due to alterations in copy number. This is the first report of a shortened lifespan when the G93A SOD1 transgene is placed on the SJL/J background and an increased survival with the loss of gender influences when the transgene is placed on the C57BL/6J background.