過食症および肥満または肥満の被験者の患者から特定されたメラノコルチン-4受容体変異の機能分析

コンテキスト：メラノコルチン-4受容体（MC4R）の変異が過食症の原因であるかどうかは議論の余地がありました。さらに、肥満を引き起こす際のMC4Rの変異の浸透が議論されました。 目的：MC4Rバリアントは、過食症（T11A、F51L、T112M、およびM200V）の肥満患者から特定され、非肥満（I102T、F202L、およびN240S）または肥満（I102S、A154D、およびS295P）の原因となる肥満（I102T、F202L、およびN240）または肥満で同定されたバリアントを調査しました。 設計：バリアントまたは野生型MC4RSは、HEK293細胞で発現し、その薬理学的特性について検査されました。 設定：調査の設定は、in vitroベンチトップの実験室実験でした。 主な結果測定：バリアントMC4Rのリガンド結合、シグナル伝達、および細胞表面発現を野生型MC4Rと比較しました。 結果：我々のデータは、非肥満の個人で特定されたI102TおよびN240Sバリアントのin vitroで機能喪失の表現型を明確に示しています。さらに、肥満被験者で特定されたすべてのMC4Rバリアントがin vitroで機能喪失の表現型を示すわけではありません。最後に、MC4RバリアントT11A、F51L、T112M、およびM200Vは、過食症の患者から特定されたもので、この研究で測定されたパラメーターに関して正常な機能を示しました。 結論：機能喪失MC4R変異を抱える患者は、必ずしも肥満を示すとは限りません。肥満患者から特定された新しいMC4Rバリアントは、変異体MC4Rのin vitroで機能喪失の表現型を示すことなく、肥満の原因であると想定することはできません。MC4R変異が過食症の病因に関与しているかどうかは、追加の調査が必要です。

CONTEXT: Whether mutations in the melanocortin-4 receptor (MC4R) are the cause of binge eating disorder was controversial. In addition, the penetrance of mutations in the MC4R in causing obesity was debated. OBJECTIVE: We investigated whether MC4R variants identified from obese patients with binge eating disorder (T11A, F51L, T112M, and M200V) and variants identified in nonobese (I102T, F202L, and N240S) or obese (I102S, A154D, and S295P) subjects cause loss-of-function and what are the defects. DESIGN: Variant or wild-type MC4Rs were expressed in HEK293 cells and examined for their pharmacological characteristics. SETTING: The study setting was in vitro bench-top laboratory experiments. MAIN OUTCOME MEASURES: Ligand binding, signaling, and cell surface expression of the variant MC4Rs were compared with wild-type MC4R. RESULTS: Our data clearly show a loss-of-function phenotype in vitro for I102T and N240S variants identified in nonobese individuals. Furthermore, not all MC4R variants identified in obese subjects exhibit a loss-of-function phenotype in vitro. Finally, the MC4R variants T11A, F51L, T112M, and M200V identified from patients with binge eating disorder displayed normal function with regards to the parameters measured in our study. CONCLUSIONS: Patients harboring loss-of-function MC4R mutations do not always exhibit obesity. Novel MC4R variant identified from an obese patient cannot be assumed to be the cause of obesity without demonstrating a loss-of-function phenotype in vitro for the variant MC4R. Whether MC4R mutations are involved in the pathogenesis of binge eating disorder needs additional investigation.