炎症性腸疾患におけるアザチオプリンおよび6-メルカプトプリンの薬理遺伝学および代謝産物モニタリング

チオプリン薬アザチオプリンと6-メルカプトプリン（6-MP）は、炎症性腸疾患（IBD）の治療に十分に確立されています。ただし、代謝酵素における複雑な代謝と遺伝的多型により、活性および毒性の代謝産物の濃度には患者間および患者間変動が広くあります。深刻な薬物毒性は、患者の9〜25％の治療の停止につながり、症例の約15％で有効性を達成できません。チオプリン薬の代謝の理解における進歩は、臨床医がチオプリンの使用を最適化するのに役立つ新しい遺伝子および代謝産物検査につながりました。チオプリンメチルトランスフェラーゼ（TPMT）酵素活性は、TPMT欠損患者の300人に生命を脅かす骨髄毒性を予測できます。ただし、骨髄毒性は通常のTPMT活性の存在下でも発生する可能性があるため、血液数のモニタリングは標準的な慣行のままであるはずです。TPMTテストは、用量の個別化にも役立ちます。6-チオグアニンヌクレオチド（6-TGN）は、チオプリンの主要な活性代謝産物であると考えられています。6-チオグアニンヌクレオチド濃度は、骨髄毒性と相関しており、IBDの有効性とも相関している可能性があります。6-TGNおよび6-メチルメルカプトプリン（6-MMP）濃度の測定は、患者がチオプリン薬の標準的な用量に反応しない理由を判断するのに最も役立ち、骨髄抑制を回避するのに役立つ可能性があります。これらの代謝産物の比率は、コンプライアンス違反、過少投与、チオプリン耐性、チオプリンの不正疾患を区別するのに役立ちます。これらの調査のいくつかは日常的な臨床診療に入っていますが、IBD患者での最適な使用を決定するには、より多くの研究が必要です。

The thiopurine drugs azathioprine and 6-mercaptopurine (6-MP) are well-established in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). However, there is a wide inter- and intra-patient variation in the concentrations of active and toxic metabolites due to their complex metabolism and genetic polymorphisms in metabolizing enzymes. Serious drug toxicity leads to cessation of therapy in 9-25% of patients, and there is failure to achieve efficacy in approximately 15% of cases. Advances in the understanding of thiopurine drug metabolism have led to new genetic and metabolite tests to help clinicians optimize thiopurine use. Thiopurine methyltransferase (TPMT) enzyme activity can predict life-threatening myelotoxicity in the one in 300 patients who are TPMT-deficient. However, myelotoxicity can also occur in the presence of normal TPMT activity so blood count monitoring should remain standard practice. TPMT testing may also aid in dose individualization. 6-Thioguanine nucleotides (6-TGN) are thought to be the predominant active metabolites of the thiopurines. 6-thioguanine nucleotide concentration is correlated with bone marrow toxicity and may also correlate with efficacy in IBD. Measurement of 6-TGN and 6-methylmercaptopurine (6-MMP) concentration is most useful in determining why a patient is not responding to a standard dose of a thiopurine drug and may help in avoiding myelosuppression. The ratio of these metabolites can help distinguish non-compliance, under-dosing, thiopurine-resistant and thiopurine-refractory disease. Some of these investigations are entering routine clinical practice but more research is required to determine their optimal use in patients with IBD.