特発性進行性難聴におけるCX26遺伝子変異

目的：本研究では、散発的進行性の「特発性」難聴の影響を受けた39人の患者の集団におけるGJB2領域全体の突然変異の頻度とタイプを評価しました。 材料：進行性の難聴に苦しむ多くの患者が、難聴の病因を特定するために体系的なスクリーニングプログラムを受けました。これらの患者のうち、39人は散発性特発性進行性難聴を提示し、この研究に含まれました。 方法：GJB2変異を検出するために、両方向にゲノムデオキシリボヌクレ酸（DNA）を配列決定する各患者でGJB2の分子分析を実行しました。さらに、CX26変異を持つすべての患者で、GJB6（CX30遺伝子）の突然変異または削除およびミトコンドリアDNAのA1555G変異についても検索が行われました。対照群は、正常集団のCX26変異の頻度を評価するためにも考慮されました。 結果：9例でCX26遺伝子変異が検出されました。1つの被験者は、35delg変異のホモ接合遺伝子型を産むことがわかったため、別の被験者は35delgおよびE47Xで複合ヘテロ接合であり、残りの患者はヘテロ接合遺伝子型を示しました（35delg、L90p、R127H、M34T、V153I、V37I）。これらの9人の患者では、CX30遺伝子の変異や逸脱は観察されず、ミトコンドリアDNAにA1555G変異を呈した患者はいませんでした。対照群（40人）では、2つのケース（5％）でCX26変異が検出されました。 結論：患者の約23％（9人の被験者）がGJB2に変異を示し、18％（7人の被験者）はヘテロ接合でした。ただし、記載されている変異のほとんどは劣性であるため、遺伝性の単源モデルでは難聴の表現型を説明できません。これらの発見に基づいて、ヘテロ接合体CX26遺伝子型は、おそらく他の対立遺伝子の変異と関連して、進行性の難聴の原因である可能性があると推測できます。したがって、聴覚障害が悪化する可能性があるため、軽度の難聴のみが存在する場合でも、GJB2変異を伴うすべての聴覚障害の被験者を慎重に追跡することをお勧めします。さらに、CX26遺伝子の分子分析は、特発性進行性難聴の影響を受けた成人患者でも実行する必要があります。

OBJECTIVE: The present study evaluated the frequency and type of mutations throughout the entire GJB2 region in a population of 39 patients affected with sporadic progressive "idiopathic" hearing loss. MATERIAL: A large series of patients suffering from progressive hearing loss underwent a systematic screening program to identify the etiology of the hearing loss. Of these patients, 39 presented with sporadic idiopathic progressive hearing loss and were included in this study. METHOD: We performed molecular analysis of GJB2 in each patient sequencing the genomic deoxyribonucleic acid (DNA) in both directions for detection of GJB2 mutations. Furthermore, in all patients bearing a Cx26 mutation, a search was also conducted for mutations or deletions of GJB6 (Cx30 gene) and for the A1555G mutation of the mitochondrial DNA. A control group was also considered to evaluate the frequency of Cx26 mutations in the normal population. RESULTS: A Cx26 gene mutation was detected in nine cases. One subject was found to bear a homozygous genotype for the 35delG mutation, another subject was compound heterozygous for 35delG and E47X, and the remaining patients showed heterozygous genotypes (35delG, L90P, R127H, M34T, V153I, V37I). No mutation or delection of the Cx30 gene was observed in these nine patients, and none of them presented with the A1555G mutation in the mitochondrial DNA. In the control group (40 individuals), a Cx26 mutation was detected in two cases (5%). CONCLUSIONS: About 23% of our patients (nine subjects) presented with mutations in GJB2, and 18% (seven subjects) were heterozygous. However, most of the described mutations are recessive, so a monogenic model of inheritance cannot explain the deafness phenotype. On the basis of these findings, we can speculate that the heterozygote Cx26 genotype could be a cause of progressive hearing loss, probably in association with mutations in other alleles. Thus, we recommend carefully following all hearing-impaired subjects with GJB2 mutations, even if they present with only mild hearing loss, because the hearing deficit could worsen. Furthermore, molecular analysis of the Cx26 gene should also be performed in adult patients affected with idiopathic progressive hearing loss.