内因性ベータエンドルフィン由来のペプチドであるグリシル - グルタミンは、モルヒネ誘発性の条件付き場所の好み、耐性、依存、および離脱を阻害します

グリシル - グルタミン（Gly-Gln;ベータエンドルフィン（30-31））は、ベータエンドルフィン（1-31）から合成された内因性ジペプチドです。以前の調査では、Gly-Glnがモルヒネとベータエンドルフィン（1-31）によって引き起こされる心血管および呼吸抑制を阻害することが示されていますが、オピオイド鎮痛を妨げません。この研究では、Gly-Glnの投与がモルヒネ誘発性の条件付けされた場所の好み、耐性、依存、または撤退に影響するかどうかをテストしました。場所の優先実験のために、ラットを硫酸モルヒネ（2.5 mg/kg i.p.）または生理食塩水で6日間7日目に条件付けし、グリシル - グルタミン（1-100 nmol I.C.V.）前処理を抑制した条件付き場所の条件付けの獲得を抑制しました。グリシル - グルタミン（100 nmol I.C.V.）も、事前に確立されたモルヒネの場所の好みの発現をブロックしましたが、味付け可能な食物に対する条件付き場所の好みの取得を妨げず、モルヒネnive動物に単独で与えられた場合、場所の好みを生成しませんでした。抗侵害受容耐性を誘導するために、ラットをモルヒネ（10 mg/kg i.p.）で1日2回7日間処理し、モルヒネの抗侵害受容をテールフリックテストで評価しました。グリシル - グルタミン（100 nmol I.C.V.）前処理により、モルヒネ耐性の発症が著しく遅れ、事前に確立された耐性が部分的に逆転しました。モルヒネの依存と離脱は、ナロキソン前沈殿した離脱症状を測定することにより評価されました。グリシル - グルタミンは、モルヒネ（10 mg/kg i.p.）を投与される直前にラットに2回ラットに投与するとモルヒネ依存の発生を阻害し、ナロキソンと誘発する前に5分前に投与されたときに皮下移植されたモルヒネペレットのラットの離脱症状を抑制しました。したがって、グリシル - グルタミンは、モルヒネ鎮痛を損なうことなく、モルヒネ誘発条件の条件付けされた場所の好み、耐性、依存、および離脱を減衰させます。

Glycyl-glutamine (Gly-Gln; beta-endorphin(30-31)) is an endogenous dipeptide synthesized from beta-endorphin(1-31). Previous investigations have shown that Gly-Gln inhibits the cardiovascular and respiratory depression caused by morphine and beta-endorphin(1-31), but it does not interfere with opioid analgesia. In this study, we tested whether Gly-Gln administration would influence morphine-induced conditioned place preference, tolerance, dependence, or withdrawal. For place preference experiments, rats were conditioned with morphine sulfate (2.5 mg/kg i.p.) or saline on alternate days for 6 days and tested on day 7. Glycyl-glutamine (1-100 nmol i.c.v.) pretreatment inhibited acquisition of a conditioned place preference to morphine significantly. Glycyl-glutamine (100 nmol i.c.v.) also blocked expression of a pre-established morphine place preference, but it did not interfere with acquisition of a conditioned place preference to palatable food, and it did not produce place preference or aversion when given alone to morphine-naive animals. To induce antinociceptive tolerance, rats were treated with morphine (10 mg/kg i.p.) twice daily for 7 days, and morphine antinociception was evaluated with the tail-flick test. Glycyl-glutamine (100 nmol i.c.v.) pretreatment delayed the onset of morphine tolerance significantly and partially reversed pre-established tolerance. Morphine dependence and withdrawal were assessed by measuring naloxone-precipitated withdrawal symptoms. Glycyl-glutamine inhibited the development of morphine dependence when given to rats twice daily immediately before they received morphine (10 mg/kg i.p.) and suppressed withdrawal symptoms of rats with subcutaneously implanted morphine pellets when administered 5 min before withdrawal was induced with naloxone. Glycyl-glutamine thus attenuates morphine-induced conditioned place preference, tolerance, dependence, and withdrawal without compromising morphine analgesia.