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アンドロゲン受容体（AR）シグナル伝達経路は、前立腺癌の治療における主要な治療標的です。ARは、同族ホルモンリガンドテストステロンとジヒドロテストステロン（DHT）の存在下でリガンド活性化転写因子として機能します。前立腺癌における受容体点変異を起こしやすいリガンド結合ドメイン（LBD）のヘリックス10/11のC末端で高度に保存された配列を特徴づけました。このシーケンスには、ステロイド分子のD環への水素結合に関与し、アラニンまたはセリンに変異した場合のARの無差別リガンド活性化につながるスレオニン877が含まれています。この領域での2番目の変異H874Yは、リガンド結合の特異性を拡大したが、野生型受容体と同様のDHT（k（d）= 0.77 nm）の親和性を保持する受容体タンパク質も生じます。大腸菌で発現する変異LBDの構造は、DHTの存在下での野生型AR-LBDと比較して劇的に変化していませんが、ホルモンの非存在下でプロテアーゼ消化に対する感度が適度に増加しています。この変異体ARは、野生型AR-LBD/N末端ドメイン相互作用を示しましたが、P160ファミリーのコアクチベータータンパク質の3つのメンバー全員との結合およびトランス活性化活性を大幅に強化しました。一緒に、これらの表現型の変化は、ホルモン療法に起因する低アンドロゲン環境で腫瘍細胞に選択的な利点をもたらす可能性があります。
アンドロゲン受容体（AR）シグナル伝達経路は、前立腺癌の治療における主要な治療標的です。ARは、同族ホルモンリガンドテストステロンとジヒドロテストステロン（DHT）の存在下でリガンド活性化転写因子として機能します。前立腺癌における受容体点変異を起こしやすいリガンド結合ドメイン（LBD）のヘリックス10/11のC末端で高度に保存された配列を特徴づけました。このシーケンスには、ステロイド分子のD環への水素結合に関与し、アラニンまたはセリンに変異した場合のARの無差別リガンド活性化につながるスレオニン877が含まれています。この領域での2番目の変異H874Yは、リガンド結合の特異性を拡大したが、野生型受容体と同様のDHT（k（d）= 0.77 nm）の親和性を保持する受容体タンパク質も生じます。大腸菌で発現する変異LBDの構造は、DHTの存在下での野生型AR-LBDと比較して劇的に変化していませんが、ホルモンの非存在下でプロテアーゼ消化に対する感度が適度に増加しています。この変異体ARは、野生型AR-LBD/N末端ドメイン相互作用を示しましたが、P160ファミリーのコアクチベータータンパク質の3つのメンバー全員との結合およびトランス活性化活性を大幅に強化しました。一緒に、これらの表現型の変化は、ホルモン療法に起因する低アンドロゲン環境で腫瘍細胞に選択的な利点をもたらす可能性があります。
The androgen receptor (AR) signaling pathway is a major therapeutic target in the treatment of prostate cancer. The AR functions as a ligand-activated transcription factor in the presence of the cognate hormone ligands testosterone and dihydrotestosterone (DHT). We have characterized a highly conserved sequence at the C-terminal end of helix 10/11 in the ligand-binding domain (LBD), which is prone to receptor point mutations in prostate cancer. This sequence includes threonine 877 that is involved in hydrogen bonding to the D ring of the steroid molecule and leads to promiscuous ligand activation of the AR when mutated to alanine or serine. A second mutation in this region, H874Y, also results in a receptor protein that has broadened ligand-binding specificity, but retains an affinity for DHT (K(d) = 0.77 nm) similar to that of the wild-type receptor. The structure of the mutant LBD, expressed in Escherichia coli, is not dramatically altered compared with the wild-type AR-LBD in the presence of DHT, but shows a modestly increased sensitivity to protease digestion in the absence of hormone. This mutant AR showed wild-type AR-LBD/N-terminal domain interactions, but significantly enhanced binding and transactivation activity with all three members of the p160 family of coactivator proteins. Together, these phenotypic changes are likely to confer a selective advantage for tumor cells in a low androgen environment resulting from hormone therapy.
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