骨髄形成症候群の治療におけるIMIDに関する新しいデータ（MDS）

MyelodySplastic症候群（MDS）は、治療オプションがほとんどない臨床的に多様な造血幹細胞悪性腫瘍を含む。これらの障害は、幅広い自然史を持つ血液学的および病理学的特徴に顕著な不均一性を示しています。罹患クローンと骨髄微小環境との複雑な相互作用は、MDSの病因と進行を促進し、効果のない造血、爆発、および急性白血病への進行のさまざまな素因をもたらします。MDSの低リスク患者の初期段階では、治療の主力は、貧血の症状を緩和するための支持ケア、特に赤血球輸血です。しかし、これらの介入は疾患の根本的な病理生物学を標的にしておらず、自然疾患の経過に疑わしい影響を与えます。調節不全の炎症性、アポトーシス、および血管新生サイトカインは、MDSの病理生物学において主要な役割を果たし、魅力的な治療標的を表します。レナリドマイドは、親化合物よりも強力な免疫調節性、抗血管新生、および抗腫瘍活性を備えた、サリドマイドの経口バイオアベイルアナログであり、より良い安全性プロファイルを備えています。非臨床研究では、レナリドマイドの効果には、エリスロポエチンに対するクローン原性応答の増強、インテグリン媒介接着の活性化、細胞周期停止、アポトーシスシグナルへの感作、受容体誘発性栄養シグナルに対する細胞応答の廃止が含まれます。これらの効果は、赤血球前駆細胞とその子孫の生存とアポトーシスに影響を与える可能性があります。MDSにおけるレナリドマイドの臨床試験からのデータは、特に5Q欠失および低リスクMDSの患者で、頻繁に輸血の独立性をもたらす紅斑性および細胞遺伝学的寛解活性を示しています。反応する患者からの骨髄標本の微小血管密度の減少は、MDSの抗血管新生効果の支持的証拠を提供します。最も一般的には骨髄抑制、最も一般的な骨髄抑制は、一般に、用量減少および成長因子のサポートで管理可能です。多施設フェーズIIおよびIIIの研究は、5Q削除を含むMDSの異なるサブタイプにおける赤血球および細胞遺伝学的反応率をさらに評価し、その臨床応用を最適化するために進行中です。

Myelodysplastic syndromes (MDS) encompass a spectrum of clinically diverse hematopoietic stem cell malignancies for which there are few treatment options. These disorders display remarkable heterogeneity in their hematologic and pathologic features, with a wide-ranging natural history. Complex interactions between the affected clone and the bone marrow microenvironment drive the pathogenesis and progression of MDS, resulting in ineffective hematopoiesis, blast accumulation, and a variable predisposition for progression to acute leukemia. For early stage, lower-risk patients with MDS, the mainstay of therapy is supportive care, especially red blood cell transfusions, to alleviate the symptoms of anemia. However, these interventions do not target the underlying pathobiology of disease and have questionable impact on the natural disease course. Dysregulated inflammatory, apoptotic, and angiogenic cytokines play major roles in the pathobiology of MDS and represent attractive therapeutic targets. Lenalidomide is an orally bioavailable analogue of thalidomide with more potent immunomodulatory, antiangiogenic, and antitumor activities than the parent compound and with a better safety profile. In nonclinical studies, the effects of lenalidomide include potentiation of clonogenic response to erythropoietin, activation of integrin-mediated adhesion, cell cycle arrest, sensitization to apoptotic signals, and abrogation of cellular response to receptor-initiated trophic signals. These effects have the potential to impact survival and apoptosis of erythropoietic progenitor cells and their progeny. Data from clinical trials of lenalidomide in MDS have shown erythropoietic- and cytogenetic-remitting activities that frequently result in transfusion independence, particularly in patients with 5q- deletion and lower-risk MDS. Decreases in microvessel density in bone marrow specimens from responding patients provide supportive evidence of an antiangiogenic effect in MDS. Adverse effects, most commonly myelosuppression, are generally manageable with dose reduction and growth factor support. Multicenter phase II and III studies are under way to further assess the erythroid and cytogenetic response rates in distinct subtypes of MDS, including 5q- deletion, and to optimize its clinical application.