グルタミル - ガンマ - グルタミン酸に対応するホスフィン酸ホスファペプチドの立体選択合成と、フォルポリガンマ - グルタミル合成ターゼの強力な阻害剤への取り込み

N-/C保護されたビニルグリシンへのH3PO2のラジカルな添加により、対応するHホホスフィン酸が優れた収率でつながりました。非核酸酸塩性H-ホスフィン酸は、核型P（III）種RP（OTMS）2に変換されました。これは、シュードペプチドを含む標的ホスフィン酸への2つのアプローチで使用されました。非活性化された電気症を含む、無活性化された電気物質とのRP（OTMS）2の反応において優れた収率をもたらす新しい方法論が開発されました。しかし、標的偽ペプチドへの途中で、環状臭化臭化臭化剤（R）-3-（ブロモメチル）-Cyclopent-1-eneとのRP（OTMS）2のアルブゾフ反応は、望ましいものではなく再配置されたアリリックホスフィン酸をもたらしました。ホモアリック誘導体、推定のグルタレート代理。キラル補助剤を含むアルファメチレングルタレートにRP（OTMS）2の共役添加は、控えめなジアステレオセレクトのみをもたらしました。フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、偽ペプチドの両方のジアステレオマーの保護された誘導体を提供しました。グローバルな脱毛に続いて、（s）-h-glu-gamma- [psi（p（o）（oh）（ch2））] - （s）-glu-ohおよび（s）-h-glu-gamma-の結合に続いて[psi（p（o）（oh）（ch2））] - （r）-glu-oh to（4-amino-4-deoxy-10-メチル）Pteroyl azideが導いたATP依存性リガーゼの阻害剤としての生化学研究の標的化合物、フォリルポリガンマ - グルタミン酸シンテターゼ。

Radical addition of H3PO2 to N-/C-protected vinyl glycine led to the corresponding H-phosphinic acid in excellent yield. The non-nucleophilic H-phosphinic acid was converted to a nucleophilic P(III) species, RP(OTMS)2, which was used in two approaches to the target phosphinic acid containing pseudopeptide. New methodology was developed that led to excellent yields in the reaction of RP(OTMS)2 with unactivated electrophiles, including an acyclic homoallylic bromide. However, en route to the target pseudopeptide, Arbuzov reaction of RP(OTMS)2 with a cyclic homoallylic bromide, (R)-3-(bromomethyl)-cyclopent-1-ene, led to a rearranged allylic phosphinic acid rather than the desired homoallylic derivative, a putative glutarate surrogate. Conjugate addition of RP(OTMS)2 to alpha-methylene glutarate containing a chiral auxiliary resulted in only modest diastereoselectivity. Purification by flash chromatography provided protected derivatives of both diastereomers of the pseudopeptide. Following global deprotection, coupling of (S)-H-Glu-gamma-[Psi(P(O)(OH)(CH2))]-(S)-Glu-OH and (S)-H-Glu-gamma-[Psi(P(O)(OH)(CH2))]-(R)-Glu-OH to (4-amino-4-deoxy-10-methyl)pteroyl azide led to the target compounds for biochemical study as inhibitors of the ATP-dependent ligase, folylpoly-gamma-glutamate synthetase.