条件付きフィードバックループは、EPHA2を介してRASアクティビティを調節します

EPHA2受容体チロシンキナーゼは、乳癌の40％を含む多くの癌でしばしば過剰発現しています。ここでは、EPHA2がRAS-RAF-MAPK経路の直接転写標的であり、リガンド刺激EPHA2がRASの成長因子誘導活性化を減衰させることを示しています。したがって、RASアクティビティを調節する負のフィードバックループが作成されます。興味深いことに、Epha2とEphrin-A1の発現は、28の乳癌細胞株のパネルで相互に排他的です。MAPK経路がエフリン-A1発現を阻害し、リガンド発現がこれらの細胞株の受容体リガンド相互発現パターンに寄与するEPHA2レベルを阻害することを示します。我々の結果は、この相互作用の悪影響からの脱出が癌の発症において重要である可能性があることを示唆しています。

The EphA2 receptor tyrosine kinase is frequently overexpressed in many cancers, including 40% of breast cancers. Here, we show that EphA2 is a direct transcriptional target of the Ras-Raf-MAPK pathway and that ligand-stimulated EphA2 attenuates the growth factor-induced activation of Ras. Thus, a negative feedback loop is created that regulates Ras activity. Interestingly, the expression of EphA2 and ephrin-A1 is mutually exclusive in a panel of 28 breast cancer cell lines. We show that the MAPK pathway inhibits ephrin-A1 expression, and the ligand expression inhibits EphA2 levels contributing to the receptor-ligand reciprocal expression pattern in these cell lines. Our results suggest that an escape from the negative effects of this interaction may be important in the development of cancer.