フィブリノーゲンとフィブリンの構造と機能

フィブリノーゲン分子は、2セットのジスルフィドブリッジされたAalpha-、Bbeta-、およびガンマチェーンで構成されています。各分子には、コイルドコイルセグメントによって中央Eドメインに接続された2つの外側Dドメインが含まれています。フィブリンは、フィブリノゲンAalpha鎖からフィブリノペプチドA（FPA）のトロンビン切断後に形成され、フィブリン重合を開始します。二本鎖フィブリルは、エンドツーミドルドメイン（D：E）関連性を介して形成され、付随する横方向フィブリル関連と分岐は、凝固ネットワークを作成します。フィブリンアセンブリは、ガンマチェーンペアの分子間逆平行C末端アライメントを促進し、その後、因子XIII（「血漿プロトラングルタミナーゼ」）またはXIIIAによって共有結合して「架橋」し、「ガンマダイマー」を形成します。血管内血栓に足場を提供する主な役割と、重要な凝固弾性特性の会計に加えて、フィブリン（OGEN）は、フィブリン形成の結果として暴露されるユニークな結合部位を含む他の生物学的機能に関与します。このレビューは、フィブリノーゲンとフィブリンの構造に関する詳細を提供し、この情報を次のような生物学的機能と相関させます。（i）因子XIII A2B2複合体を結合することにより、血液中の血漿因子XIII媒介架橋活性の抑制。（ii）血液中のトロンビン生成をダウンレギュレートするアンチトロンビンI（AT-I）と呼ばれるフィブリンへの非基質トロンビン結合。（iii）組織型プラスミノーゲン活性化因子（TPA） - 成分TPA-プラスミノーゲン - フィブリン複合体の形成に起因するフィブリンによる刺激プラスミノーゲン活性化。α2-antiplasmin、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-2、リポタンパク質（a）、またはヒスチジンが豊富な糖タンパク質などの阻害剤の結合は、プラスミノーゲンの活性化を損ないます。（iv）フィブロネクチンのフィブリン（OGEN）への結合により、細胞外マトリックスとの相互作用を強化しました。（v）フィブリンベータ15-42の分子および細胞相互作用。この配列は、ヘパリンに結合し、血小板および内皮細胞の拡散、線維芽細胞増殖、毛細管の形成を媒介します。内皮細胞受容体であるBeta15-42と血管内皮（VE） - カドヘリンとの相互作用も、毛細血管チューブの形成と血管新生を促進します。これらの活性は、線維芽細胞成長因子-2（FGF-2）や血管内皮成長因子（VEGF）などの成長因子の結合、およびインターロイキン（IL）-1のようなサイトカインの結合によって強化されます。（VI）血小板アルファ（IIB）ベータ3受容体へのフィブリノーゲン結合。これは、血小板を発達中の血栓に組み込むために重要です。（vii）インテグリンアルファ（M）ベータ2（MAC-1）を介したフィブリン（OGEN）への白血球結合。これは、刺激された単球および好中球上の高親和性受容体です。

Fibrinogen molecules are comprised of two sets of disulfide-bridged Aalpha-, Bbeta-, and gamma-chains. Each molecule contains two outer D domains connected to a central E domain by a coiled-coil segment. Fibrin is formed after thrombin cleavage of fibrinopeptide A (FPA) from fibrinogen Aalpha-chains, thus initiating fibrin polymerization. Double-stranded fibrils form through end-to-middle domain (D:E) associations, and concomitant lateral fibril associations and branching create a clot network. Fibrin assembly facilitates intermolecular antiparallel C-terminal alignment of gamma-chain pairs, which are then covalently 'cross-linked' by factor XIII ('plasma protransglutaminase') or XIIIa to form 'gamma-dimers'. In addition to its primary role of providing scaffolding for the intravascular thrombus and also accounting for important clot viscoelastic properties, fibrin(ogen) participates in other biologic functions involving unique binding sites, some of which become exposed as a consequence of fibrin formation. This review provides details about fibrinogen and fibrin structure, and correlates this information with biological functions that include: (i) suppression of plasma factor XIII-mediated cross-linking activity in blood by binding the factor XIII A2B2 complex. (ii) Non-substrate thrombin binding to fibrin, termed antithrombin I (AT-I), which down-regulates thrombin generation in clotting blood. (iii) Tissue-type plasminogen activator (tPA)-stimulated plasminogen activation by fibrin that results from formation of a ternary tPA-plasminogen-fibrin complex. Binding of inhibitors such as alpha2-antiplasmin, plasminogen activator inhibitor-2, lipoprotein(a), or histidine-rich glycoprotein, impairs plasminogen activation. (iv) Enhanced interactions with the extracellular matrix by binding of fibronectin to fibrin(ogen). (v) Molecular and cellular interactions of fibrin beta15-42. This sequence binds to heparin and mediates platelet and endothelial cell spreading, fibroblast proliferation, and capillary tube formation. Interactions between beta15-42 and vascular endothelial (VE)-cadherin, an endothelial cell receptor, also promote capillary tube formation and angiogenesis. These activities are enhanced by binding of growth factors like fibroblast growth factor-2 (FGF-2) and vascular endothelial growth factor (VEGF), and cytokines like interleukin (IL)-1. (vi) Fibrinogen binding to the platelet alpha(IIb)beta3 receptor, which is important for incorporating platelets into a developing thrombus. (vii) Leukocyte binding to fibrin(ogen) via integrin alpha(M)beta2 (Mac-1), which is a high affinity receptor on stimulated monocytes and neutrophils.