臨床乳がんにおけるチロシンキナーゼ阻害剤の概要

抗エストロゲン療法、特にタモキシフェンに対する耐性のメカニズムを明らかにする臨床乳がん材料の細胞モデルとプロファイリングの研究は、この現象がERBB 1型成長因子受容体を介した発現とシグナル伝達の増加と関連することができることを報告しています。特に、表皮成長因子受容体（EGFR）およびHER2。さらなる分子研究により、このような成長因子受容体経路とエストロゲン受容体（ER）シグナル伝達の間の複雑な連絡が明らかになりました。EGFRシグナル伝達カスケードに関与する受容体チロシンキナーゼ活性の阻害は、Gefitinib（Zd1839、Iressa）およびエルロチニブ（OSI-774、Tarceva）によって例示されたEGFR特異的チロシンキナーゼ阻害剤の使用の基礎を形成します。このような薬剤は、臨床前の研究で有望であることが証明されており、現在、乳がんの臨床試験中であり、これまでの乳がんでより広範囲に研究されています。ここでは、臨床乳がんにおけるゲフィチニブの現在の発達の概要を示します。これには、EGFRシグナル伝達とKI67（MIB1）増殖マーカーの平行減少が並行して減少する局所進行/転移性疾患を有するER陽性のタモキシフェン耐性患者内のゲフィチニブの有効性を示す我々の臨床乳がん試験1839IL/0057の結果が含まれます。モデルシステム研究から予測されたとおりに検出されます。また、ゲフィチニブとの抗ホルモン戦略との併用治療を調べる試験を検討します。これは、ゲフィチニブが抗ホルモン耐性の発症を遅らせる/防止できるかどうかの臨床的に重要な問題に対処し始めます。

Studies of cell models and profiling of clinical breast cancer material to reveal the mechanisms of resistance to anti-oestrogen therapy, and to tamoxifen in particular, have reported that this phenomenon can be associated with increased expression and signalling through erbB Type 1 growth factor receptors, notably the epidermal growth factor receptor (EGFR) and HER2. Further molecular studies have revealed an intricate interlinking between such growth factor receptor pathways and oestrogen receptor (ER) signalling. Inhibition of receptor tyrosine kinase activity involved in the EGFR signalling cascade forms the basis for the use of EGFR specific tyrosine kinase inhibitors exemplified by gefitinib (ZD1839, Iressa) and erlotinib (OSI-774, Tarceva). Such agents have proved promising in pre-clinical studies and are currently in clinical trials in breast cancer, where gefitinib has been studied more extensively to date. Here, we present an overview of the current development of gefitinib in clinical breast cancer. This includes results from our clinical breast cancer trial 1839IL/0057 that demonstrate the efficacy of gefitinib within ER-positive, tamoxifen-resistant patients with locally advanced/metastatic disease, where parallel decreases in EGFR signal transduction and the Ki67 (MIB1) proliferation marker can be detected as predicted from model system studies. We also consider trials examining combination treatment with gefitinib and anti-hormonal strategies that will begin to address the clinically important question of whether gefitinib can delay/prevent onset of anti-hormone resistance.