リポジットチャリド誘発性致死性および腫瘍壊死因子合成のin vivo阻害ロドバクターsphaeroides diphhosphoryl lipid aは、コルチコステロン誘導に依存しています。

Rhodobacter sphaeroides（RS-DPLA）のリポ多糖（LPS）からのジフォリスリル脂質Aは、マウスとモルモットのブロックが、大腸菌大腸菌のコルリチアからの高精製深いraud化学型LPSによって誘発される血清腫瘍壊死因子（TNF）応答の増加を示すことが実証されています。D31M4（RELPS）。本研究は、RS-DPLAによるコルチコステロン誘導の役割と、致命的なエンドトキシンショックモデルにおけるTNF調節と生存に対するその効果を決定し、エンドトキシン耐性を誘発するRS-DPLAの能力を評価するために設計されました。RELPS投与の1時間前に100倍過剰のRS-DPLAの投与は、LPSによって誘導される血清TNFレベルの特徴的なピークを阻害しました。阻害は、正常およびD-ガラクトサミン（GALN）感染マウスで見かけであり、脾臓TNFとインターロイキン-1ベータmRNAがRS-DPLAで前処理されたLPS刺激マウスの低い量で存在したため、前翻訳前レベルで発生しました。血清TNFレベルの低下におけるその効果と一致して、RS-DPLA前処理は、致命的なRELPSチャレンジからGALN感染マウスを保護しました。対照的に、RS-DPLAは、血清TNF応答の増加を阻害しなかったか、副腎（AdRex）マウスを使用した並行実験で致命的なRELPSチャレンジから保護しませんでした。マウス。さらに、RS-DPLAは、AdRex動物を首相にし、血清TNF応答の大きさを増加させるように見えました。ただし、RS-DPLAによるプライミングは、正常またはGALN感染マウスでは観察されませんでした。RS-DPLAはそれ自体は非毒性であり、調査したモデルのいずれにおいても血清TNFレベルを上げることができませんでしたが、血清コルチコステロン反応の有意な増加を誘発し、正常マウスのエンドトキシン耐性を誘導することができました。AdRexマウスを致命的なRelps刺激から保護したり、血清TNF応答の増加を阻害するRS-DPLAが不可能であることは、正常またはGaln感化された動物におけるRS-DPLAの保護効果がコルチコステロン誘導を通じて発生することを示唆しています。これらの結果は、炎症性サイトカインの合成を阻害することにより、内因性グルココルチコイドがLPSの内毒性効果を調節できるという概念を支持しています。

Diphosphoryl lipid A from the lipopolysaccharide (LPS) of Rhodobacter sphaeroides (Rs-DPLA) has been demonstrated to block in mice and guinea pigs the increase in the serum tumor necrosis factor (TNF) response induced by highly purified deep rough chemotype LPS from Escherichia coli D31m4 (ReLPS). The present study was designed to determine the role of corticosterone induction by Rs-DPLA and its effect on TNF regulation and survival in lethal endotoxin shock models and to evaluate the ability of Rs-DPLA to induce endotoxin tolerance. Administration of a 100-fold excess of Rs-DPLA 1 h prior to ReLPS administration inhibited the characteristic peak in serum TNF levels induced by LPS. Inhibition was apparent in normal and D-galactosamine (GalN)-sensitized mice and occurred at the pretranslational level, as splenic TNF and interleukin-1 beta mRNAs were present in lower amounts in LPS-stimulated mice pretreated with Rs-DPLA. Consistent with its effects in reducing serum TNF levels, Rs-DPLA pretreatment protected GalN-sensitized mice from a lethal ReLPS challenge. In contrast, Rs-DPLA did not inhibit the increase in the serum TNF response or protect against a lethal ReLPS challenge in parallel experiments with adrenalectomized (Adrex) mice, for which the 50% lethal dose of ReLPS was comparable to that for GalN-sensitized mice. Furthermore, Rs-DPLA appeared to prime Adrex animals and increase the magnitude of the serum TNF response to a suboptimal LPS stimulus. Priming by Rs-DPLA, however, was not observed in normal or GalN-sensitized mice. Although Rs-DPLA by itself was nontoxic and unable to elevate serum TNF levels in any of the models investigated, it did induce a significant increase in the serum corticosterone response and was capable of inducing endotoxin tolerance in normal mice. The inability of Rs-DPLA to protect Adrex mice from a lethal ReLPS stimulus or to inhibit the increase in the serum TNF response suggests that the protective effect of Rs-DPLA in normal or GalN-sensitized animals occurs through corticosterone induction. These results support the concept that endogenous glucocorticoids can modulate the endotoxic effects of LPS by inhibiting the synthesis of inflammatory cytokines.