マウスペンチレンテトラゾール誘発発作モデルにおける選択された新しい抗てんかん薬間の相互作用の等球体特性評価

この研究の目的は、さまざまな作用メカニズム（フェルバメート[FBM]、ロレクレゾール[LCZ]、およびオクサルバゼペインを持つガバペンチン（GBP）、チアガビン（TGB）、3つの第2世代抗てんかん薬（AED）の間の相互作用の種類を特徴付けることでした。[oxc]）等球体分析による。GBPとTGBの組み合わせと、1：3、1：1および3：1の固定比で他のAEDとの組み合わせの抗けいれんおよび急性神経毒性副作用プロファイルは、ペンチルエンテトラゾール（PTZ）誘発発作とチムニーテストで調査されました（チムニーテスト（最適な組み合わせを特定するために、マウスの運動障害）。調査対象の相互作用を適切に分類するために、各組み合わせについて保護インデックス（PIS）および利益指数（BI）が計算されました。等球体分析により、1：1の固定比でのGBPとOXCの組み合わせのみが、PTZ誘発発作に対する超補助的（相乗的）相互作用（p <0.05）を発揮することが明らかになりました。GBPとOXCの間でテストされた他の組み合わせ（1：3および3：1）、およびFBMまたはLCZ（1：3、1：1および3：1）とのGBPのすべての組み合わせは、PTZテストでは付加的でした。同様に、TGBとFBM LCZとOXCのすべての組み合わせ（1：3、1：1、3：1の固定比）は、マウスのPTZ誘導発作に対する相加質と関連していました。煙突テストでは、等凝集体分析では、GBPとOXCの組み合わせ（1：3および1：1の固定比）、GBPとLCZ（1：1）、およびTGBとOXC（1 at 1枚）が明らかになりました。：3および1：1）はサブアドディティブでした（拮抗的; p <0.05およびp <0.01）。対照的に、1：1：1の固定比でTGBとLCZ）のみの組み合わせのみが、Chimneyテストでは超微分（Synergistic; P <0.05）でしたが、GBPとTGBのOXC、FBM、およびFBMの他の組み合わせはLCZはかろうじて添加剤を表示しました。現在の前臨床データに基づいて、GBPとOXCは特に好ましい組み合わせであると思われます。また、GBPとFBM、LCZとのGBP、およびOXCとのTGBの組み合わせは有益です。対照的に、TGBとFBM、またはTGBとLCZを組み合わせると、この前臨床研究での不利なプロファイルのため、最大限の注意が払われます。

The aim of this study was to characterise the types of interactions between gabapentin (GBP), tiagabine (TGB) and three second-generation antiepileptic drugs (AEDs) with different mechanisms of action (felbamate [FBM], loreclezole [LCZ], and oxcarbazepine [OXC]) by isobolographic analysis. Anticonvulsant and acute neurotoxic adverse effect profiles of combinations of GBP and TGB with other AEDs at fixed ratios of 1:3, 1:1 and 3:1 were investigated in pentylenetetrazole (PTZ)-induced seizures and the chimney test (as a measure of motor impairment) in mice so as to identify optimal combinations. Protective indices (PIs) and benefit indices (BIs) were calculated for each combination in order to properly classify the investigated interactions. Isobolographic analysis revealed that only the combination of GBP with OXC at the fixed ratio of 1:1 exerted supra-additive (synergistic) interaction (P<0.05) against PTZ-induced seizures. The other combinations tested between GBP and OXC (1:3 and 3:1), as well as all combinations of GBP with FBM or LCZ (1:3, 1:1 and 3:1) were additive in the PTZ test. Similarly, all combinations of TGB with FBM LCZ, and OXC (at the fixed ratios of 1:3, 1:1 and 3:1) were associated with additive interactions against PTZ-induced seizures in mice. In the chimney test, the isobolographic analysis revealed that the combinations of GBP and OXC (at the fixed ratios of 1:3 and 1:1), GBP and LCZ (at 1:1), as well as TGB and OXC (at 1:3 and 1:1) were sub-additive (antagonistic; P<0.05 and P<0.01). In contrast, only one combination tested (TGB and LCZ at the fixed ratio of 1:1) was supra-additive (synergistic; P<0.05) in the chimney test, whereas the other combinations of GBP and TGB with OXC, FBM, and LCZ displayed barely additivity. Based upon the current preclinical data, GBP and OXC appear to be a particularly favourable combination. Also, the combinations of GBP with FBM, GBP with LCZ, and TGB with OXC are beneficial. In contrast, during the combining of TGB with FBM, or TGB with LCZ, the utmost caution is advised because of their unfavourable profiles in this preclinical study.