生理活性5-アミノテトラヒドロピラゾロピリジンにつながるファーマコフォアに基づく創薬研究 複素環式ドーパミンD3受容体アゴニストの結合様式への影響

3D-QSAR ベースのファーマコフォア仮説を利用して、ドーパミン作動性 5-アミノテトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジンの合成と生物学的評価について説明します。データは、エナンチオマー (S)-1 が D3 結合に関与していることが判明した場合 (K(i) (高) = 4.0 nM)、複素環試験化合物 (+/-)-1 に対する実質的かつ選択的な D3 受容体親和性を示しました。(S)-1 は、サブタイプ選択性が大幅に改善された場合、以前に記載した D3 アゴニスト FAUC 54 に匹敵する結合親和性とリガンド効力を示しました。この結果は、ドーパミン作動薬 (S)-1 とプラミペキソールのピラゾール環とチアゾール環の sp(2) 窒素が、それぞれ非常に重要な薬理学的要素であることを示しています。(S)-1 の高い親和性の推定上の説明を提供するために、活性状態 D3 モデルを使用して計算研究が実行されました。

Taking advantage of a 3D-QSAR based pharmacophore hypothesis, synthesis and biological evaluation of dopaminergic 5-aminotetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridines are described. The data displayed substantial and selective D3 receptor affinity for the heterocyclic test compound (+/-)-1 when the enantiomer (S)-1 turned out to be responsible for the D3 binding (K(i) (high) = 4.0 nM). (S)-1 exhibited binding affinity and ligand efficacy comparable to those of our previously described D3 agonist FAUC 54, when subtype selectivity could be significantly improved. The results indicate that the sp(2) nitrogens of the pyrazole and thiazole rings of the dopaminergics (S)-1 and pramipexole, respectively, are pharmacophoric elements of major importance. To provide putative explanations for the high affinity of (S)-1, computational studies were performed employing an active state D3 model.