ヒト肝シトクロムP450アイソフォームの代謝物質への寄与

6つの向精神薬の代謝活性、ジアゼパム、クロチアゼパム、トフィソパム、エティゾラム、タンドスピロン、およびイミプラミンは、両性化合物を測定することにより、組換えヒトシトクロムP450（CYP）およびヒト肝臓微小微小筋の14のアイソフォームを測定しました。in vitro速度論的研究により、ヒト肝臓ミクロソームのVmax/km値がトフィソパムで最も高いことが明らかになり、その後にタンダスピロン>クロチアゼパム>イミプラミン、ジアゼパム、およびエティゾラムが続くことが明らかになりました。組換えCYPの中で、CYP3A4は、クロチアゼパムとイミプラミンを除くすべての化合物の中で最も高い代謝活性を示しました。クロチアゼパムの代謝は、CYP2B6、CYP3A4、CYP2C18、およびCYP2C19によって触媒され、イミプラミンはCYP2D6によって最も効率的に代謝されました。さらに、ヒト肝臓ミクロソームにおけるジアゼパム、クロチアゼパム、およびエティゾラムの代謝活性は、CYP3A4阻害剤である2.5ミクロムケトコナゾールによって、それぞれ97.5％、65.1％、および83.5％、およびイミプラミン代謝症がそれぞれ検出されなかったことで阻害されました。CYP2D6阻害剤である1または10ミクロムキニジンの添加。これらの結果は、CYP2D6がイミプラミンの代謝を触媒することを除いて、調査された向精神薬が主にCYP3A4によって代謝されることを示唆しています。さらに、消失率に基づくこのアプローチは、代謝プロファイルが報告されていない高齢薬物の責任あるCYPアイソフォームの識別に役立つと思われます。

The metabolic activities of six psychotropic drugs, diazepam, clotiazepam, tofisopam, etizolam, tandospirone, and imipramine, were determined for 14 isoforms of recombinant human hepatic cytochrome P450s (CYPs) and human liver microsomes by measuring the disappearance rate of parent compounds. In vitro kinetic studies revealed that Vmax/Km values in human liver microsomes were the highest for tofisopam, followed by tandospirone>clotiazepam>imipramine, diazepam, and etizolam. Among the recombinant CYPs, CYP3A4 exhibited the highest metabolic activities of all compounds except for clotiazepam and imipramine. The metabolism of clotiazepam was catalyzed by CYP2B6, CYP3A4, CYP2C18, and CYP2C19, and imipramine was metabolized by CYP2D6 most efficiently. In addition, the metabolic activities of diazepam, clotiazepam, and etizolam in human liver microsomes were inhibited by 2.5 microM ketoconazole, a CYP3A4 inhibitor, by 97.5%, 65.1%, and 83.5%, respectively, and the imipramine metabolism was not detected after the addition of 1 or 10 microM quinidine, a CYP2D6 inhibitor. These results suggest that the psychotropic drugs investigated are metabolized predominantly by CYP3A4, except that CYP2D6 catalyzes the metabolism of imipramine. In addition, this approach based on the disappearance rate appears to be useful for the identification of the responsible CYP isoform(s) of older drugs, for which metabolic profiles have not been reported.