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ヘリカーゼは、二本鎖DNAを分離し、複製または転写のために単一の鎖を準備するため、DNA複製と転写の両方に不可欠です。抗癌アントラサイクリン抗生物質は、主にそれらの挿入結合により二本鎖DNAを安定化するため、インターカレート化された抗生物質がヘリカーゼ作用を妨害することを期待していました。補完的なM13MP19（+）円形一本鎖DNAにアニールされた32p標識17-MERアニールの二重鎖DNAヘリカーゼ基質を使用して、SV40大抗原ヘリカーゼ活性に対するアントラサイクリン抗生物質効果を調べました。T抗原ヘリカーゼ活性は、アントラサイクリン抗生物質によって強力に阻害されました。アントラサイクリン抗生物質のT抗原ヘリカーゼIC50値は次のとおりでした：ノガラマイシン、2 x 10（-7）m。ダウノルビシン、4 x 10（-7）m;ドキソルビシン、4 x 10（-7）m;イダルビシン、1.8 x 10（-6）m;4'-Epidoxorubicin、2 x 10（-6）m;Aclacinomycin、4 x 10（-6）m;メノガリル、6 x 10（-6）M。HELA細胞およびマウス乳癌FM3A細胞からの部分的に精製されたヘリカーゼも、4 x 10（-7）mおよび9 x 10のIC50値を持つドキソルビシンによって強力に阻害されました（-7）それぞれM。ヘリカーゼの存在量、特異性、および種類は細胞で異なるため、アントラサイクリン抗生物質のこの作用部位は、アントラサイクリンの効力、DNAまたはRNA阻害の薬物特異性、およびこれらの薬物に対するいくつかの種類の細胞耐性を説明するのに役立つ可能性があります。
ヘリカーゼは、二本鎖DNAを分離し、複製または転写のために単一の鎖を準備するため、DNA複製と転写の両方に不可欠です。抗癌アントラサイクリン抗生物質は、主にそれらの挿入結合により二本鎖DNAを安定化するため、インターカレート化された抗生物質がヘリカーゼ作用を妨害することを期待していました。補完的なM13MP19（+）円形一本鎖DNAにアニールされた32p標識17-MERアニールの二重鎖DNAヘリカーゼ基質を使用して、SV40大抗原ヘリカーゼ活性に対するアントラサイクリン抗生物質効果を調べました。T抗原ヘリカーゼ活性は、アントラサイクリン抗生物質によって強力に阻害されました。アントラサイクリン抗生物質のT抗原ヘリカーゼIC50値は次のとおりでした：ノガラマイシン、2 x 10（-7）m。ダウノルビシン、4 x 10（-7）m;ドキソルビシン、4 x 10（-7）m;イダルビシン、1.8 x 10（-6）m;4'-Epidoxorubicin、2 x 10（-6）m;Aclacinomycin、4 x 10（-6）m;メノガリル、6 x 10（-6）M。HELA細胞およびマウス乳癌FM3A細胞からの部分的に精製されたヘリカーゼも、4 x 10（-7）mおよび9 x 10のIC50値を持つドキソルビシンによって強力に阻害されました（-7）それぞれM。ヘリカーゼの存在量、特異性、および種類は細胞で異なるため、アントラサイクリン抗生物質のこの作用部位は、アントラサイクリンの効力、DNAまたはRNA阻害の薬物特異性、およびこれらの薬物に対するいくつかの種類の細胞耐性を説明するのに役立つ可能性があります。
Helicases are essential to both DNA replication and transcription because they separate double-stranded DNA, preparing the single strands for replication or transcription. Because the anti-cancer anthracycline antibiotics stabilize double-stranded DNA primarily by their intercalative binding, we expected the intercalated antibiotics to interfere with helicase action. We examined anthracycline antibiotic effects on SV40 large T antigen helicase activity, using a duplex DNA helicase substrate of 32P-labeled 17-mer annealed to complementary M13mp19(+) circular single-stranded DNA. The T antigen helicase activity was potently inhibited by the anthracycline antibiotics. The T antigen helicase IC50 values for the anthracycline antibiotics were as follows: nogalamycin, 2 x 10(-7) M; daunorubicin, 4 x 10(-7) M; doxorubicin, 4 x 10(-7) M; idarubicin, 1.8 x 10(-6) M; 4'-epidoxorubicin, 2 x 10(-6) M; aclacinomycin, 4 x 10(-6) M; and menogaril, 6 x 10(-6) M. Partially purified helicases from HeLa cells and murine mammary carcinoma FM3A cells also were potently inhibited by doxorubicin, with IC50 values of 4 x 10(-7) M and 9 x 10(-7) M, respectively. Because the abundance, specificities, and types of helicases vary in the cell, this site of action for anthracycline antibiotics may help explain anthracycline potency, drug specificity for DNA or RNA inhibition, and some types of cellular resistance to these drugs.
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