ブトヒオニンスルホキシミンによるグルタチオンの枯渇は、マウスのDNA欠失を誘導します

酸化ストレスとゲノム再編成が癌の発生に役割を果たします。L-Buthionine-Sulfoximine（BSO）は、グルタチオン（GSH）の合成に不可欠な酵素であるガンマ - グルタミルシステインシンテターゼを不可逆的に阻害することにより、細胞の酸化ストレスを誘導します。GSHの枯渇によって誘発される酸化ストレスは、DNA欠失などのゲノム再編成につながり、外因性の抗酸化剤N-アセチル-L-チェステイン（NAC）によるそのような酸化促進条件に対抗する可能性があると仮定しました。したがって、妊娠中に雌マウスに与えられた飲料水を介してBSO（単独またはNACとの組み合わせ）にさらされたマウス胎児の70 kb DNA欠失とチオールレベルの頻度を決定しました。BSO治療により、DNA欠失の頻度が大幅に増加し、GSHとシステインの濃度が減少しました。2 mM BSO処理の量は、未処理のコントロールと20 mM BSO治療と比較した場合、DNA欠失頻度が30％高く、GSHが45％低く、27％低いシステインレベルをもたらしました。GSHが低く、システインレベルが55％低い。組み合わせて、BSOとNACは、BSOの効果と一致するGSHのレベルの低下をもたらしました。しかし、システインレベルは増加し、DNA欠失の頻度は正常範囲内でした。したがって、NACはGSHの枯渇によって引き起こされるゲノム再編成から保護されました。この研究は、チオール抗酸化物質の濃度を下げると、発がんに役割を果たす可能性のあるDNA欠失をもたらすことが示されました。

Oxidative stress and genomic rearrangements play a role in cancer development. l-Buthionine-sulfoximine (BSO) induces oxidative stress in a cell by irreversibly inhibiting gamma-glutamylcysteine synthetase, an essential enzyme for the synthesis of glutathione (GSH). We postulated that oxidative stress induced by GSH depletion might lead to genomic rearrangements, such as DNA deletions, and that counteracting such pro-oxidant conditions by the exogenous antioxidant N-acetyl-L-cysteine (NAC), might suppress DNA deletions. Therefore, we determined the frequency of 70 kb DNA deletions and thiol levels in mouse fetuses exposed to BSO (alone or in combination with NAC) via drinking water given to female mice during gestation. BSO treatment resulted in a significantly increased frequency of DNA deletions and decreased concentrations of GSH and cysteine. An amount of 2 mM BSO treatment resulted in a 30% higher DNA deletion frequency, 45% lower GSH and 27% lower cysteine levels, when compared with the untreated control and 20 mM BSO treatment caused a 40% higher DNA deletion frequency, 70% lower GSH and 55% lower cysteine levels. In combination BSO and NAC resulted in reduced levels of GSH consistent with the effect of BSO; however, cysteine levels increased and the frequency of DNA deletions was within the normal range. Thus, NAC protected against genome rearrangements caused by GSH depletion. This study showed that lowering the concentrations of thiol antioxidants results in DNA deletions that may play a role in carcinogenesis.