進行性卵巣癌におけるDNA損傷反応遺伝子のCPG島メチル化

106ステージIII/IV上皮卵巣腫瘍のDNA損傷応答または卵巣癌に関連する24 cpgの遺伝子島のメチル化頻度を決定しました。このデータを分析しました。CPG島のメチル化因子表現型の証拠があるか、CPG島のメチル化と進行性卵巣癌における化学療法への反応との関連があるかどうかを分析しました。OPCML、DCR1、RASSF1A、HIC1、BRCA1、およびMINT25で頻繁なメチル化が観察されました（それぞれ33.3％、17.3％、12.3％、および12.0％）、APAF-1でメチル化は観察されませんでした。DAPK、FANCF、FAS、P14、P21、P73、SOCS-3、およびSurvivin。残りの遺伝子は、低頻度のメチル化のみを示しました。10％未満でした。監視されていない遺伝子シェービングは、OPCML、DCR1、RASSF1A、MINT25、HIC1、およびSFRP1のメチル化の非ランダムパターンを特定し、卵巣癌におけるこれらの遺伝子の一致するメチル化の概念をサポートしました。DNA修復/薬物解毒に関与する遺伝子グループの少なくとも1つのメチル化（BRCA1、GSTP1、およびMGMT）は、化学療法に対する反応の改善と関連していました（P = 0.013）。DNAメチルトランスフェラーゼ遺伝子DNMT3B6の多型の頻度を調べました。DNMT3B6遺伝子プロモーター（位置-149）の遺伝的多型は、観察された一致メチル化と有意に関連していませんが、調べた遺伝子の全体的な頻度と弱く関連しています（P = 0.04、n = 56）。これは、DNMT遺伝子の機能に影響する遺伝的要因が、異常なCPG島のメチル化を獲得する腫瘍の傾向の根底にある可能性があるという仮説を支持しています。

We have determined the methylation frequencies of 24 CpG islands of genes associated with DNA damage responses or with ovarian cancer in 106 stage III/IV epithelial ovarian tumors. We have analyzed this data for whether there is evidence of a CpG island methylator phenotype or associations of CpG island methylation with response to chemotherapy in advanced ovarian cancer. Frequent methylation was observed for OPCML, DCR1, RASSF1A, HIC1, BRCA1, and MINT25 (33.3%, 30.7%, 26.4%, 17.3%, 12.3%, and 12.0%, respectively), whereas no methylation was observed for APAF-1, DAPK, FANCF, FAS, P14, P21, P73, SOCS-3, and SURVIVIN. The remaining genes showed only a low frequency of methylation, <10%. Unsupervised gene shaving identified a nonrandom pattern of methylation for OPCML, DCR1, RASSF1A, MINT25, HIC1, and SFRP1, supporting the concept of concordant methylation of these genes in ovarian cancer. Methylation of at least one of the group of genes involved in DNA repair/drug detoxification (BRCA1, GSTP1, and MGMT) was associated with improved response to chemotherapy (P = 0.013). We have examined the frequency of a polymorphism in the DNA methyltransferase gene DNMT3b6, which has been previously reported to affect gene transcription and cancer risk. The genetic polymorphism in the DNMT3b6 gene promoter (at position -149) is not significantly associated with the concordant methylation observed, but is weakly associated with the overall frequency of methylation at the genes examined (P = 0.04, n = 56). This supports the hypothesis that genetic factors affecting function of DNMT genes may underlie the propensity of tumors to acquire aberrant CpG island methylation.