セリンプロテアーゼプラスミンのペプチドベースの阻害剤の設計のためのファーマコフォアとしてのシクロヘキサノンとテトラヒドロ-4H-チオピラン-4-1,1-ジオキシドの比較

プラスミノーゲン系は、腫瘍の成長と転移に不可欠な血管新生を促進するタンパク質分解カスケードで重要です。セリンプロテアーゼプラスミンは、プラスミノーゲン系において中心的な役割を担っています。このプロテアーゼは、基底膜のいくつかの成分を分解し、他のプロテアーゼを活性化することによって作用します。したがって、プラスミンの阻害は、血管新生をブロックする効果的な方法であり、その結果、原発腫瘍と二次転移の成長を阻害する可能性があります。3ペアのプラスミン阻害剤を合成して、シクロヘキサノンまたはテトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン1,1-ジオキシド核に基づく阻害剤の相対効力を比較するために合成されました。化合物1、3、および5はシクロヘキサノンベースの阻害剤でしたが、化合物2、4、および6はテトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン1,1-ジオキシドベースの阻害剤でした。化合物5および6は、それぞれ25マイクロームと5.5マイクロームのIC50値を持つ合理的な阻害剤です。3つのペアのIC50値の比較は、電子吸引スルホン官能基がプラスミン阻害剤の設計に有益な要素であることを示しています。スルホンの存在は、単純なシクロヘキサノンコアに基づいた阻害剤と比較した場合、阻害剤の効力を3-5の倍に増加させます。

The plasminogen system is important in the proteolytic cascade that facilitates angiogenesis, a process that is essential for tumor growth and metastasis. The serine protease plasmin has a central role in the plasminogen system. This protease acts by degrading several components of the basement membrane and by activating other proteases. Therefore, inhibition of plasmin may be an effective method for blocking angiogenesis and, as a result, inhibiting the growth of primary tumors and secondary metastases. Three pairs of plasmin inhibitors were synthesized to compare the relative potency of inhibitors that are based upon a cyclohexanone or a tetrahydro-4H-thiopyran-4-one 1,1-dioxide nucleus. Compounds 1, 3, and 5 were cyclohexanone-based inhibitors, whereas compounds 2, 4, and 6 were tetrahydro-4H-thiopyran-4-one 1,1-dioxide-based inhibitors. Compounds 5 and 6 are reasonable inhibitors with IC50 values of 25 and 5.5 microM, respectively. Comparisons of the IC50 values of the three pairs show that the electron-withdrawing sulfone functional group is a beneficial element for the design of plasmin inhibitors. The presence of the sulfone increases inhibitor potency by a factor of 3-5 when compared to inhibitors that are based upon a simple cyclohexanone core.