ケモカインCXCL9、CXCL10、およびCXCL11は、ヒト腸筋線維芽細胞におけるGアルファI非依存性シグナル伝達とアクチン応答を特異的に刺激します

腸筋線維芽細胞は、サイトカイン、成長因子、およびその他の炎症性メディエーターの精巧なネットワークとの相互作用を介して、クローン病などの慢性炎症症状の病因に関与しています。CXCR3は、腸上皮から放出される炎症性ケモカインCXCL9、CXCL10、およびCXCL11を結合するガルファ（I）タンパク質共役受容体です。3つのCXCR3リガンドは、腸筋膜芽細胞における生化学（PI3KおよびMAPK活性化など）および機能イベント（アクチン再編成）を活性化する能力を共有しました。ただし、CXCL11は細胞内カルシウムを上昇させる能力においてユニークです。驚くべきことに、CXCR3 mRNAはこれらの筋線維芽細胞で検出可能ですが、CXCR3の検出可能な表面発現はありません。さらに、腸髄膜芽細胞におけるCXCR3リガンドによって刺激された生化学反応とアクチン再編成は、ガルファ（I）阻害剤、すり抜け毒素に鈍感です。これは、PBLSで観察されたものとは異なるCXCR3の筋線維芽細胞における微分受容体結合メカニズムの存在、およびこれらの細胞がPBLSで発現したCXCR3と比較して修飾またはバリアントCXCR3を発現することを示唆しています。

Intestinal myofibroblasts have been implicated in the pathogenesis of chronic inflammatory conditions such as Crohn's disease via interactions with an elaborate network of cytokines, growth factors, and other inflammatory mediators. CXCR3 is a Galpha(i) protein-coupled receptor that binds the proinflammatory chemokines CXCL9, CXCL10, and CXCL11, which are released from the intestinal epithelium. The three CXCR3 ligands shared the ability to activate biochemical (e.g., PI3K and MAPK activation) and functional events (actin reorganization) in intestinal myofibroblasts. However, CXCL11 is unique in its ability to elevate intracellular calcium. Surprisingly, although CXCR3 mRNA is detectable in these myofibroblasts, there is no detectable surface expression of CXCR3. Furthermore, the biochemical responses and actin reorganization stimulated by the CXCR3 ligands in intestinal myofibroblasts are insensitive to the Galpha(i) inhibitor, pertussis toxin. This suggests either the existence of differential receptor coupling mechanisms in myofibroblasts for CXCR3 that are distinct from those observed in PBLs and/or that these cells express a modified or variant CXCR3 compared with the CXCR3 expressed on PBLs.