ミトコンドリア標的ペプチドは、神経細胞株におけるTert-Butyl Hydroperoxideによって誘導されるミトコンドリア脱分極とアポトーシスを防止します

酸化ストレスとミトコンドリアの酸化的損傷は、老化と多くの一般的な疾患に関係しています。ミトコンドリアは、細胞内の反応性酸素種（ROS）の主要な供給源であり、特に酸化的損傷を受けやすいです。ミトコンドリアへの酸化的損傷は、ミトコンドリア透過性遷移（MPT）、ミトコンドリア脱分極、さらなるROS産生、腫れ、シトクロムC（Cyt C）の放出をもたらします。サイトゾルCyt Cは、カスパーゼカスケードを活性化することによりアポトーシスを引き起こします。現在の研究では、2つの神経細胞株における酸化剤誘発ミトコンドリア機能障害およびアポトーシスから保護する際に、新規細胞透過性のミトコンドリア標的ペプチド抗酸化剤の能力を調べました。Tert-Butyl Hydroperoxide（TBHP）による24時間の治療は、N2AおよびSH-SY5Y細胞の両方で脂質過酸化とアポトーシスを介して有意な細胞死をもたらし、ホスファチジルセリン転座、核凝縮、およびカスパーゼ活性の増加を伴いました。TBHPで処理された細胞は、細胞内ROS、ミトコンドリア脱分極、およびミトコンドリアの生存率の低下の有意な増加を示しました。<1 nM SS-31（D-ARG-DMT-LYS-PHE-NH2; DMT = 2 '、6'-ジメチルチロシン）による同時治療は、細胞内ROSを有意に減少させ、ミトコンドリアの可能性を増加させ、TBHP誘発アポプトーシスを防止しました。SS-31の顕著な効力は、その広範な細胞の取り込みとミトコンドリアへの選択的分配によって説明できます。[3H] SS-31の細胞内濃度は、細胞外濃度よりも6倍高かった。孤立したミトコンドリアを使用した研究により、[3H] SS-31がミトコンドリアペレットで約5000倍濃縮されたことが明らかになりました。ミトコンドリア内膜に集中することにより、SS-31はROS生産の部位に局在するため、ミトコンドリアの酸化的損傷とさらなるROS生産から保護できます。SS-31は、幅広い治療可能性を持つミトコンドリア標的抗酸化物質の新しいプラットフォームを表しています。

Oxidative stress and mitochondrial oxidative damage have been implicated in aging and many common diseases. Mitochondria are a primary source of reactive oxygen species (ROS) in the cell, and are particularly susceptible to oxidative damage. Oxidative damage to mitochondria results in mitochondrial permeability transition (MPT), mitochondrial depolarization, further ROS production, swelling, and release of cytochrome c (cyt c). Cytosolic cyt c triggers apoptosis by activating the caspase cascade. In the present work, we examined the ability of a novel cell-penetrating, mitochondria-targeted peptide antioxidant in protecting against oxidant-induced mitochondrial dysfunction and apoptosis in two neuronal cell lines. Treatment with tert-butyl hydroperoxide (tBHP) for 24 h resulted in lipid peroxidation and significant cell death via apoptosis in both N2A and SH-SY5Y cells, with phosphatidylserine translocation, nuclear condensation and increased caspase activity. Cells treated with tBHP showed significant increase in intracellular ROS, mitochondrial depolarization and reduced mitochondrial viability. Concurrent treatment with <1 nM SS-31 (D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2; Dmt = 2',6'-dimethyltyrosine) significantly decreased intracellular ROS, increased mitochondrial potential, and prevented tBHP-induced apoptosis. The remarkable potency of SS-31 can be explained by its extensive cellular uptake and selective partitioning into mitochondria. Intracellular concentrations of [3H]SS-31 were 6-fold higher than extracellular concentrations. Studies using isolated mitochondria revealed that [3H]SS-31 was concentrated approximately 5000-fold in the mitochondrial pellet. By concentrating in the inner mitochondrial membrane, SS-31 is localized to the site of ROS production, and can therefore protect against mitochondrial oxidative damage and further ROS production. SS-31 represents a novel platform of mitochondria-targeted antioxidants with broad therapeutic potential.