老化した動物への成長ホルモン投与は、海馬のジスルフィドグルタチオンレベルを低下させる

全身性成長ホルモン（GH）およびインスリン様成長因子-1（IGF-1）、強力な同化ホルモンは、年齢とともに減少します。ヒトおよび動物モデルでは、成長ホルモンまたはIGF-1の老化した被験者への投与は学習と記憶を改善し、末梢GH/IGF-1欠乏による認知パフォーマンスの年齢に関連した低下の結果を示唆しています。ただし、GH/IGF-1が認知機能に影響する細胞メカニズムは不明です。これらのホルモンの効果は、細胞の酸化還元電位を増加させることで媒介される可能性があることを提案し、酸化ストレスが低下します。最も豊富な内因性抗酸化物質はグルタチオン（GSH）であるため、若い（4ヶ月の）および老化した（30ヶ月の）男性漁師344xブラウンのノルウェー344xブラウンの角度344xブラウンのラットのGSHおよび老化した（30ヶ月）（30ヶ月の）男性漁師344xブラウンラットのGSHおよびジスルフィドグルタチオン（GSSH）レベルを評価しました。GSSGの海馬レベルは、年齢（0.54 +/- 0.08から1.55 +/- 0.24nmolgssg/mgプロテイン、p <0.05）とともに増加し、成長ホルモン治療がGSSGの年齢関連の増加を改善することを報告します（1.55 +/-0.24から0.87+/0.24nmolgsgsgsgsgsgsgsgsgsgsgsgsgsgsgsgsgsgsgP <0.05）およびGSH/GSSG比の低下。老化した動物におけるGSSGレダクターゼ活性の分析は、年齢または成長ホルモン治療のいずれの効果を示していないことを示しています（P = 0.81）。GSSGの年齢に関連した同様の増加とGSH/GSSG比の減少は前頭皮質で明らかでしたが、成長ホルモンは効果がありませんでした。その後、微量金属の蓄積を調節することから年齢と成長ホルモン治療の効果が生じるかどうかを評価しました。誘導結合血漿質量分析により、海馬および前頭皮質で13個の金属を分析しました。アルミニウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛レベルは年齢とともに増加しました（各p <0.05）が、成長ホルモン補充は金属の蓄積に影響を与えませんでした。我々の結果は、成長ホルモン補充が、グルタチオンレダクターゼまたは微量金属の蓄積に影響を与えずに、海馬の酸化ストレスの加齢に関連した増加を減衰させることを示しています。循環成長ホルモンとIGF-1の加齢に伴う減少は、年齢とともに海馬の酸化ストレスの増加に寄与すると結論付けています。

Systemic growth hormone (GH) and insulin-like growth factor-1 (IGF-1), potent anabolic hormones, decrease with age. In humans and animal models, administration of growth hormone or IGF-1 to aged subjects improves learning and memory, suggesting that the age-related decline in cognitive performance results, in part, from peripheral GH/IGF-1 deficiency. However, the cellular mechanisms by which GH/IGF-1 effect cognitive function are unknown. We propose that the effects of these hormones may be mediated by increasing cellular redox potential resulting in reduced oxidative stress. Because the most abundant endogenous antioxidant is glutathione (GSH), we assessed GSH and disulfide glutathione (GSSH) levels in hippocampus and frontal cortex of young (4-month-old) and aged (30-month-old) male Fisher 344xBrown Norway rats treated with porcine growth hormone (200microg/animal, twice/daily) or vehicle. We report that hippocampal levels of GSSG increase with age (0.54+/-0.08 to 1.55+/-0.24nmolGSSG/mgprotein, p<0.05) and growth hormone treatment ameliorates both the age-related rise in GSSG (1.55+/-0.24 to 0.87+/-0.24nmolGSSG/mgprotein, p<0.05) and the decline in GSH/GSSG ratios. Analysis of GSSG reductase activity in aged animals indicated no effect of either age or growth hormone treatment (p=0.81). Although similar age-related increases in GSSG and decreases in GSH/GSSG ratios were evident in frontal cortex, growth hormone had no effect. Subsequently, we assessed whether the effects of age and growth hormone treatment result from modulating trace metal accumulation. Thirteen metals were analyzed in hippocampus and frontal cortex by inductive coupled plasma mass spectrometry. Aluminum, copper, iron, manganese and zinc levels increased with age (p<0.05 each) but growth hormone replacement had no effect on metal accumulation. Our results indicate that growth hormone replacement attenuates the age-related increase in oxidative stress in hippocampus without effects on glutathione reductase or trace metal accumulation. We conclude that the age-related decline in circulating growth hormone and IGF-1 contribute to increased oxidative stress in hippocampus with age.